158839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-4-alkil-2-amidazolon származékok előállítására

158839 akcióközegben folytatható le. A kapott termék számos esetben kikristályosodik a reakcióelegyből; más esetekben az ilyen célokra szokásos módszerek alkalmazásával nyerhetők ki. A reakfciólhőmérséklet általában 20 C° és 120 C° között lehet. A (II) általános képletű kiindulóanyagok pl. oly acetálok lehetnek, amelyekben X és Y helyén egyaránt rövidszénláncú alkil-, mint metil^, etil- vagy prqpilcsoportok állhatnak. Különösen előnyösnek bizonyult dietilacetálok alkalmazása ehhez az eljáráshoz. Emellett alkalmazhatunk olyan kiindulóanyagokat is, amelyekben X és Y együtt egy rövidszénláncú alkilénesoportot, mint 1,2-etilén-, l;i2- vagy

1,3-propiléncsoportot, vagy pedig 1,2-, 1,3-, 1,4- vagy 2,3--butiléncsoportot képez. A (II) általános képletű kiindulóanyagok ismert eljárásokkal állíthatók elő, pl. fenilgyűrűben az R jelentésének megfelelően helyettesített fenilizocianátokból és alifás 2-amino-aldéhidek acetátjaiból vagy gyűrűs acetáljaiból. Könnyen belátható, hogy .oly esetekben, amikor a (III) általános képletű vegyületben R helyén rövidszénláncú alkanoiloxi^csoport áll, ez a csoport a gyűrűzárási reakció folyamán hidrolízist szenvedhet. Ilyen esetekben előnyös, ha a gyűrűzárási reakció termékét újbóli alkanoilezési reakciónak vetjük alá, hogy ezzel biztosítsuk az alkanoiloxi-csoportot tartalmazó kívánt végtermék homogén voltát. A találmány szerinti eljárással előállítható új l^fenil-4-alkil-2-imidazolon származékok a gyógyászatban orális, parenterális vagy helyi alkalmazásban kerülhetnek felhasználásra. Orális beadásra pl. kapszulák, tabletták, oldatok vagy szuszpenziók, parenterális beadásra injekciók céljaira alkalmas oldatok vagy szuszpenziók, helyi alkalmazásra pedig krémek, kenőcsök, oldatok, szuszpenziók vagy hasonlók készíthetők. •Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása a gyógyszerészetben szokásos, isimért módszerekkel történhet. A találmány szerinti hatóanyagok hatásos adagja 25 mg/kg — 5!Ö'9 mg/kg testsúly, előnyösen kb. 100—.250 mg/kg testsúly lehet; pontos adagolás a kezelendő beteg állapotától és az ártalom súlyosságától függ. • A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait 'közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. acetál 25 ml száraz benzollal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőfokon 1 óra hoszszat állni hagyjuk, majd 1 órát forraljuk viszsza'folyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot 5 csökkentett nyomáson betöményítjük; a maradékként kapott 11,5 g szirupot vízfürdőn 30 ml 25%-os vizes kénsavoldat hozzáadásával hevítjük; 5 perc múlva kristályok képződnek. A levált terméket elkülönítjük, vízzel alaposan mos-10 suk és vákuumban megszárítjuk; a kapott termék 194—195,S°-on olvad. Etanolból történő egyszeri átkristályoaítás, majd 10-3

mm Hg-oszlop nyomáson 170°-on lefolytatott szublimálás után a kapott l^p-metoxifenil^-metil-S-imid-15 azolon 198—!200°-on olvadó fehér kristályokat képez. Ha hasonló módon dolgozunk, de kiindulóanyagként 2-metoxiifenil-izocianátot alkalmazunk, akkor végtermékként l-(2-metoxifenil)-20 -4~metil-<2~imidazolont kapunk. 2. példa: 25 50 55 l-(p-ifluorfenil)-4-metil-2-i,

midazolon 15,2 g p-fluorfenil-izocianát 100 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük szobahőfokon 16,2 g a-aminopropionaldehid-dietilacetál 100 ml benzollal készített oldatához. Az elegyet 30 szobahőifokon 2 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott 35,(10 g maradékot 550 ml metanolban oldjuk és az oldatot hozzácsepegtetjük 319 ml 0,5 n vizes kénsavoldat és 3:30 ml metanol elegyé-35 hez. Az elegyet szobahőfokon 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd visszaifolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után az oldatot nátriumkarbonáttal semlegesítjük és csökkentett nyomáson bepároljtuk. A maradékként ka-40 pott zagyhoz 220 ml telített vizes nátriumkloridoldatot adunk és a nem oldódó terméket elkülönítjük, majd vízzel és benzollal mossuk. A terméket azután benzolban élénk keverés közben fél óra hosszat szuszpendáljiuk, majd új-45 ból leszűrjük; ily módon 193—1107°-on olvadó fehér kristályokat kapunk. Izopropanolból történő átkristályosítás után a termék ÍM—197°-on olvad. Ha a fent leírt eljáráshoz hasonló módon dolgozunk, de kiindulóanyagként a 4-fluor-fenilizocianát helyett 3-íluor-fenilizoicianátot alkalmazunk, akkor termékként l-f(:

3-ifluorfenil)-4-jmetil-2»imidazolont kapunk. Hasonlóképpen, ha 3-klór-jfenilizocianátot alkalmazunk kiindulóanyagként a fenti eljárásban, akkor l-^3-klórfeni])^4-metH~!24midazokinhoz jutunk. 1. példa: l-i(p-:metoxiíenil)-4Hmetil-2-imidazolon 5,0 g p-metoxifenil-izocianát 25 ml száraz benzollal készített oldatát szobahőfokon hozzácsepegtetjük 5,7 g a-aminopropionaldehid-dietii-60 3. példa: l-fenil-4-metil-2-imidazolon 0,809 g (0,0067i9 mól) fenilizocianát 1,17 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 65 szobahőifokon 1 g (0,00679 mól) a-ammopropion-2