158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 8 10 A 2. lépésiben a kapott 7i/?Haicilamiido-3-Jhidrox.todfcil-c'eplh-^3-eim-44iiaalbonsaives'Zitiert ddklóraoetilklorfiddial aoilezzülk, és így 7'^aoilaimiido-3HCH20-JOO-CHC:l2^C!ep:h-3-eim-4-^fearibonsíavésztert állítunk elő. A 3. lépésben a 4-^es helyzetű észter-csoportot lehasítjuk. A difewilmetil-esoport lelhasításált anizol jelenlétében trifluoreicetsavyal végezhetjük. Ezután a 4. lépésiben a 3-ias helyzetű —GH20— CO—OHIC:l 2 csoportot tartjalimíazó vegyületet poláros közegben a megfelelő tiollal reagáltatjuk, és így a fcívánit 3-rtioétarezett metil-származélkot kapjuk. Kívánt esetiben a 4. lépés végreShajtása előtt a kiindulási anyag %ß-aralaimido-esaportj át deziacileziéssiel 7/?-a<minocsopionttá alakíthatjuk, majd a feapott l'ß-sscdiniCHSzáir>mazékot a kívánt savval vagy satvszármlazékklal újra acifezlhetjük. Az aoil-csoport lehasítását a későbbiekben részletesen ismertetjük. A 4. lápésíben tiolfoénit előnyösen rövidszénlánoú alkántiolokait, célszerűen metántiolt alkalmazunk. Az X-csoport előnyösen halogénatom, vagy oxigéntartalmú kilépő csoport lehet. Az előbbi esetiben a meteilén-csoporthoz halogénlatom, míg az utóbibi esetben oxigénaitam kapcsolódik. Az X helyén halogéniatomot, ill. oxligéntartialimú kilépő csoportot tartalmazó vegyületek előállítását és tulajdonságait a későbbiekben részletesen ismertetjük. HX kiépletű savként legföljebb 4,0 pKajértékű saviakat alkalmazhatunk. X helyén halogénatomot (Cl, Br vagy J) tartalmazó vegyületek Egyes esetekben az X helyén halogénatomot — elsősorban jódátomot — tartalmazó vegyületek a további reakciók szempontjából a 4-es helyzetben előnyösen észter-csoportot hordoznak. Tekintettel ama, hogy általában az észterek, és az izomier oeph^2-<em-4-ikaribonsiav-széírmazékok nem rendelkeznek jelentős antiibiotifeus hatással, a vegyületeik 4-es helyzetébe célszerűen könnyen bevihető, és nagymértékű As— *A2 izomerizáaió végbemenetele nélkül könnyen lehasítható észter^csaportot építünk be. Az észter-csoportok előnyösen a következők lehetnék: diifenilmetill-, 2,:2,:2-itriklÓ!ret,ilvagy t-lbiuitil-csoport. A Äenilmetiil-esoportot difenildíazometánnjal vihetjük be és szojbahőmérsékleten, anizol jelenlétében Mfluoreioetsaiwial hasíthatjuk le, míg a 2,2,2-triklóreitilcsoport léhlasátását cink/ecetsav, cink/hantgyasav, clnk/rövMszénláncú alkohol vagy cink/lpiridin rendszerrel végezíhetíjülk. Az X helyén Cl vagy Br atomot tartalmazó 3-CH2X száranazélkokat a 4-es .helyzetiben észter-4soporitot tartalmazó 3^C iH 2 OH-.vegyületekből állíthatjuk elő. A hidroxü-csoport klóraltomra vagy brómaitoimira cserélését ismert módszerekkel végezíhetjük. A 3—lCH2Cl-<vegyületeket pl. úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3—CH20H-származékokat tionilikloriddlal vtagy saíViklorüdokkal, pl. N,,N-diallk!il-klórszu]fin amidoiklkal, így N, N-idiim etilk lórszulflinajmid -dal viagy N,!N-diarilklóirB:zulfinlamidokkal reagáltatjuk. Hasonló módon állíthatjuk elő a 3—CH2 Br-vegyülelt0ket úgy, hogy a 3—CH 2 QH-szánmiazékoikait a megífelelő bróimivegyületekkél, vagy piridin jelenlétében PB^-dal reagáltatjuk. A 3—^CH2J-szárimazékidk|át a megfelelő kloridokból vagy bromidokíból állítihatjuk elő pl. alkáliíámjodidokíkal. A 3—CH2 QH~származékokiat pl. a megfelelő 3—CH2 —O—-COCH3 vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő. A hidroMzislt enzimes úton, pl. a csírázó búza észtarázával, Vagy a 671 692 sz. belga szabadalomban leírt módon a Rhizofoiuim nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok által előállított észíterázokfeal, vagy a 9.66 222 sz. brit szabadalomban leírt módon naranosihéjlból előállított észterázokfcal hajthatjuk végre. X helyén oxigéntartalmú kilépő csoportot tartalmazó vegyületek A találmány szerinti eljárásiban kiindulási anyagként a Q—iCH2 —O— részképletű vegyületeiket is felhasználhatjuk — aihol — Q a oep^halosporinnmoldkula maradékát jelenti. Ebbe a vegyületcsqportiba az a^széniatomon legalább egy elektronvonzó sziuibsztituenst tartalmazó eeetsaivszárimazékok észterei, továbbá a benzol-gyűrűn elektronvonzó szubisztituenst tartalmazó henzoesiavszárimlazékoik észterei tartoznak. Ennek megfelelően a HX képletű sav valamely halogénecatsav (előnyösen diklóriecetsav), metoxi-, allkilito- Vagy ciáneoetsav, glíoxilsaiv, fenilpropiionsav, maionsav- vagy oxálsavfélészter, fiemíilglioxilsiav, vagy pl. egy vagy több bálogéniatommial (F, Cl, Br vagy J atommal), metoxi- vagy míeitii^csopoirttal helyettesített fenilglioxdlsaiv lehet" Amennyiiben HX képletű savként szubtszfffilfiuiálit benzoesíavat alkalmazunk, figyelembe kéli vennünk a szubsztituensek szférikus hatását. Általában előnyösen a 3-os vagy 4-ies helyzetben szubszrtiiituált benzolgyűrűt tartalmiazó benzoesawszármiazékokat alkalmazzuk, ugyanis a 2-es helyzetű sulbsztituensek erős térgátlásit fejíthetnidk ki. A benzolgyűrű pl. a következő szubsztituenselket hordozbaitja: 4-metil-, 3-,kló:r- vagy nbróni-, 3-vagy 4-nitro-, 3,5Hdiioitro-, 3- vagy 4-jtriiifluormettil-, 4-karbamoil-, 3- vagy 4-(észtenesített karboxill)- vagy 3- vagy 4-oiiano-esoiport, HX képleltű savként hangyasavlat is alikalmazhatunk. Hia az X-^csoport reakicióképes centrumot tartalmaz — ilyenek pl. a dilklóraoetoxi-csoport reakicióképes klóratomjiai —, a nukleöfil támiadás a reakcióképes centrumokon is végbemehet. Ilyen körülmények között a nukleofil reagenst fölöslegben alkalmazzuk, pl. a difclóracetoxi-csoport leíhasításiakor két ekvivalens 65 nukleofil reagenst használunk fel. 10 15 20 25 iO 35 40 45 50 55 60 5
