158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 33 34 6. példc 7^r{D-aj Ammofemlacetamido)-3-metilszulfinil-metil-eeph-3-em-4-karbonsav előállítása A 7/?H(D^a-aminofenilacetaniido)-3-imetilszulfimlmetil-cepnH3-em~4-karfoonsavat az alábbi reakciósorozattal állíthatjuk elő: Ti^liN-t-Butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-3-metiltiometil-ceph-3-em-4-kanbonsav a) V T/J-'íN-t-Butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-3-metilsz=uMinilmétil-ceph-3-em-4--kanbonsav b) I V 7/?-(D-«-Ammoifenilaicetamido)-3-metilszulfinilmetil-<ceph-3-em-4-karbonsav Az egyes lépéseket a következőkiben részletesen ismertetjük. a) 7/?-iCN!-t-jButoxikarbonil-D-.a-aminofenilacetamido)-.3^metilszulfinil-eeph-3-em-4-karbonsav b) 7^(D-a-Am]inofen,ilacatíamido)-3-iniet'il_ szul;finilmetil-ceph-3-e'm-4-fcar:bonsav 449 mg 7/?-(N-t-<biutoxik;aribonil-D-a-'amiiiofe-5 nilacatamido)-^3-«netilszullfiiinilmetil-cepih-3-em-4-fcairbonsavat 0,5 ml anizdl és 2 ml trifluorecetsav elegyében oldunk. 4 pare elteTtével az oldószert 40 C°/2 Hgmrm-en lepároljuk, és a maradékot 100 ml vízzel és 20 ml 20 vegyes 10 %-os éteres LA—1 (acetát) ioncserélő gyantaoldiatital összerázzuk. A vizes fázist etilacetáttal mossuk és fagyasztva szárítjuk. A kapott 309 mg szilárd terméket éterrel mossuk. 274 mg 7/>'-(D-cz-j aniinofeinilacetamido)-3-imetilszulfi-15 rrilmetil-ceph-3-am-4-kairfoonsavat kapunk, op.: 140—160 C° (bomlás), Amax (6-os pH-jú vizes 0,02 M foszifátpuf fer): 267 mm (£ = 5700), >',„„ 1770, 1680, 1ÖO0, liOfiiO cm"1 , x (d6 dimetilszulfoxid): 2,;6í3, és néhány széles sávrendszer 20 (a spektrum — valószínűleg a LA—1 ioncserélő gyanta maradékai miatt — erősen összefolyik); RF ==0,6 (2. rendszer), (0,1 RF értéknél fluoreszkáló folt jelenik meg). A termeik 1,9-es pH-jú oldatban végzett eléktroforézis so-25 rán a katód felé vándorol. Az anyagiban ninhidrininel feniUglíicin nem mutatható ki. A termék valószínűleg hidráit-wizet, és LA—1 szenynyezést tartalmaz. Elemzés C17H19N3O5S2 képletre: 30 Számított %: C;===49,9 H = 4,7 N = 10,3 S = l;5,:6 Talált %: 0 = 50,8 H = 5,9 N = 9,0 S = .lil,.2 35 884 mg (1,8 mmol) 7/?-(N-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-3-metiltiometil-cep:h-3--em-4-karbonsav :(a 2. példa ib) lépésében leírt eljárás szerint előállított termék) 20 ml tetra- 40 hidrofuránnal készített oldatát 80 percig 70 C°on 1,Í109 g 70%-os dibenzoilperoxiddal (1,6 ekvivalens) reagáltatjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 60 ml etilacetátba öntjük, és az elegyet kb. 5 ml-re ibepároljuk. A lombik belső falának 45 kapargatásával megindítjuk a kristályosodást. 136 mg kristályos anyagot kapunk. Az anyalúgot petroléterbe csepegtetjük. 673 mg kristályos terméket kepunk, amely kromatográfiás vizsgálat alapján a fenti termékkel azonos. RF = 5o = 0,24 i(l. rendszer), 0,28 (3. rendszer). Összhozam: 809 mg (88%), op.: 130—1:30 C° (bomlás), "'•max (6-os pH-jú, 0,02 M vizes foszfátpuffer): 267 nm (s W 9.750), vmax (Nujol): 3:300, 1790, 1700, 1,692, 1664, 1020 trn-1 ; T <D 2 0+iNaHC0 3 ): 5,7:2, 6,30 (kétprotonos, kettős dulblett, J = 14 55 Hz), 7,34 {háromprotonos szingulétt). Elemzés C22H271N3O7S2 • H2 0 képletre: Számított %: O = 50,l H = 5,5 N === 8,0 m S = 12,1 7. példa: 7l t?-(N-t-B:utoxikQribonil-D-a^ami:nofien i ilacetamido)-3-tnaetilitiometil-ceph-3-em-4--karlbonáav előállítása más módszerrel A 7/5-(íN-t-Buitoxikairbon:il-D-ía-iaminofenilaicet» amiido)-3-irnetiltiofmietü-ceip(h^3-.eim--4-Pjsiaiibonsaviat a következő röakciósoirozattal állíthatjuk elő: 3-Aoetoximét!Íl-7/?H(D-:5'-ibenza!m i iido-5'-(kairboxipenitánamido)-oeplh-3^am-4-lkarbönsavdinátriumsó (a) V 7ß-(D -5 '-B enzamido-ö '-kíartboxipentánaimido)-3-m,e>tilt:iio!metil-oeplhH3-em-4-ikarbonsav <;b) V 7^-Am:ino-3-imetiltiam:eitil-ceplh-3-em-4--kiaaibonsav (c) V 7/?-(;N-t-B:utoxiikaríbonil-D^aHam!Ínofen:il!aicetamidojHS-metiltiometil-ceplh-'S-eim^-kanbonsav Talált %: c = s = = 50,3 H = 12,3 5,2 N = 8,l Az egyes lépéseket az alábbiakban részlete-05 sen ismertetjük. 17
