158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
21 NMR-spektrum (deuterokloroform): T 792 (S— —CH3, 3 proton-szingulett), R/ = 0,6 (1. rendszerben). d) Difenilmetil^3-imetiltio:metil-7:/?H(2'-tienilacetamido)-Jceph-3-em-4-karfboxilát 6,06 g (15,7 mól) 3-:metitio;metil-7/5-(2'-tienilaoetamido)~csph-3-am-4-karbonsavat 90 ml tetrahidrofuränlban oldunk. Az elegyhez horzsakövet, majd 4,3 g (1,3 ekvivalens) difenildiazometán 90 ml könnyű benzinnel készített elegyét adjuk. Az oldatot 3 óra elteltével szűrjük, 0,5 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldatot bepároljuk. A gumiszerű maradékot etilacetátiban oldjuk, és az oldatot lassan könnyű benzinhez adjuk. Halványsárga porként difenilmetil-3-.metiltio!metil-^7|/?--(2'-tienilaceta.mido)-cepih-3-e:m-4--karboxilátot kapunk, op.: 134—il37 C° (bomlás), (O)D = —ili7,i5° (c = 0,8, dioxán), Xmax (etanol): 260 ím (s = 7800), vmax (bromoíorm): 1780 (^-laktam), 1723 és 1248 (COOR), 1685 és 151110 cm-i (-^OOsNH), NMR-spektrum (deuterokloraform): x 8,(17 (OH2 —S—dtt, 3 protonszingulett), R/ = 0,61 (Kieselgel G lemezen végzett vékonyrétagkromatográfia, futtatószer: 5:1 arányú benzol :etiacetát elegy). Elemzés C28H26iN2 0 4 íS3 képletre: Számított %: C = 61,,2 H = 4,7 N = 5,1 S = 17,5 Talált %: C = 61,1 H = 4,« N = 5,1 S = 17,3 e) Di:fenilmetil-7^-amino-3-!metiltiometil-ceph-3-em-4-.kanboxilát 9,36 g (17 mmól) nyers difenilmetil-3-metil- 4 Q tiometil-i7,/?'-i(2'-tienüiacetamido)Hoeph-3-em-4--karboxilátot 140 ml száraz metilénkloridban oldunk, az oldatot —15 C°-ra hűtjük, és 1,7,1 ml (212 mmól, 12,4-szeres mólarány) piridint adunk hozzá. Az elegyhez 12,74 g (61 mmól) .g foszforpentaklorid 200 ml száraz metilénkloriddal készített elegyét adjuk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen —10 C° fölé. Az elegyet 30 percig —10 12 C°-on keverjük, miközben az elegyhez 206 ml méta- ... nolt adunk. A metanol adagolásét igen lassú ütemben kezdjük, hogy az elegy ne melegedjen —10 C° fölötti hőmérsékletre. Az elegyet 50 perc alatt 20 C°-ra melegítjük, majd az iminoklorid metanolízisét vékonyrétegkromatográífiásan (Kieselgel G lemez, 1 :1 arányú benzol :etilacetát elegy) követjük úgy, hogy a reakcióelegyből alikvot részt veszünk ki, és a mintákat N-sóisavoldattal rázzuk. A kiindulási anyag R/ értéke 0,73, a végtermék R/ értéke 0,46, a két folt tehát élesen elkülöníthető. A 60 0,46 R/ értékű folt további 1 óra elteltével éri el maximális méretét. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 350 ml n sósavoldattal kezeljük. A savas elegyet keverés közben, 90 perc alatt szo- RS 22 bahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd a rétegeket elkülönítjük. A szerves réteget nátriumhidrogénkarbonát-oJdattal kétszer, híg sósavoldattal kétszer, vízzel kétszer, majd sós vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Gyorsan kristályosodó olajos maradékot kapunk. A kristályokat etilacetáttal mossuk és szárítjuk. 1,020 g (14%) difenilmetiil-7/5-amino-3-;metiltiometil-ceplh^3~em-4-ikar;boxilátot kapunk, op.: 168—ITO C° (bomlás), (ia)2S D = —20° (c = 0,6, dimetilszulfoxid), ^max (etanol): 265 nm (« = 6100), vwax (Nu jol): 1775 (/3-laktám), 1720 és 11260 (COOR), 706 és 748 cm~i (fenii), NMR-spektrum (d6-dimetilszulfoxid): x 8,12 (—S—CH3 , 3 proton-Jszingulétt), 6,28 (széles kétprotonos szingulett, —OH2—S—OH3 ), RF = 0,46 (Kieselgel G rétegen, futtatószer: 1:1 arányú benzol :etilacetát elegy). f) 7!/3-i (D-a-Aminofenilacetamido)-3-metiltio.metil-ceph-3-em-4-kar!bonsav 890 mg (2,3 mmól) N-(t-butoxika;r!bonil)-D-fenilglicin 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített —(10 C°-os oldatához 350 mg (2,3-mmól) trietilamint, és 496 mg (2,3 mmól) izobutilklórformiát 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék —6 C° fölé. Az oldatot 30 percig 20 C°-on keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 960 mg (2,3 mmól) difenilmetil-7y?-amino-i3-metiltiametil-<ceph-3-em-4--karboxilát 7,5 ml acetondtrillel készített, 2,5 ml N,iN-dimetilaoeta;midot tartalmazó szuszpenziójához adjuk. 30 perc elteltével az elegyhez 40 C°-on 12,5 ml dimetilaicetamidot adunk és az oldatot 30 percig 25—30 C°-on keverjük. Az oldószert lepárolrjuk, a maradékot etilaicetátban oldjuk, és az oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és sólével mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. 2,084 g olajos terméket kapunk. A maradékot 2 ml anizolban oldjuk, az oldathoz 8 ml trifluorecetsavat adunk, és 4 perc elteltével az elegyet 40 C°^on, 2 Hgmm nyomáson bepároljuk. A terméket etilacetátban oldjuk, és könnyű benzinnel kicsapjuk. Az 1,573 g porszerű terméket 60 ml víziben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 50 ml 20 térf.°/o^os éteres LA-1 (OAc-) oldattal összerázzuk, majd az elegyet centrifugáljuk. A vizes fázist 3x40 ml etilacetáttal extr&háljuk, majd fagyasztva szárítjuk. A kapott 968 mg szilárd terméket éterrel mossuk. 620 mg fehér szemcsés 7/?w(D-ia-aminofenilacetamido)-3-metiltiometil-ceph-<3-em-4-karfoonsavat kapunk, op.: 160 C° (bomlás), (cc)26D = +54° (c = 0,8, ml-ként 12 csepp dimetilszulfoxidot tartalmazó vízben), lmax (6-os pH-jú vizes foszfátpufifer-oldat): 263 nm (s = 8.600), vmax (Nujol): 1765 (^-laktam), 1690 és 1320 (—<X)NH), 1590 cm" 1 (COO"), NMR spektrum (D20): x 2,53 (ötprotonos széles szingulett, Ph), 2,47, 4,78 (a-femlglicin), 8,03--8,07 (széles szingulett, -^S—Me). A termék 1,9 pH-jú oldatban végrehajtott elektroforézis alti
