158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
3 nem-toxikus kifejezésen olyan vegyületeket értünk, .amelyek az alkalmazott dózisban fiziológiailag elvisellhetők. Különösen értékesek azok az (I) általános képleitű vegyületek, amelyek D-kontfigurációjú AröH^X^iCOOH képletű savakból származtathatók — ahol Ar és X1 jelentése a fent megadott, és R1 metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-Ibutil-, vagy hasonló csoportot jelenthet. A találmány szerint előállítható vegyületek különösen éritékes csoportját képezik a 7'/?-(«-am:mofen0aoet!amido)-3^(rövidszénláncú)^alkiltiomeitil^ceph-'3^am^4-kar(bonáav-Hszármazékok, továbbá bázisokkal és savakkal képezett sóik. Ezek a vegyületek a (II) általános képlettel jellemezhetők- ahol R1 jelenítése a fenít megadott. A (II) általános képletű vegyületcsoport legértékesebb tagja a {III) képletű 7/?-i(a-iaminofeniil laoetamido)-3-.meitiltio-.m!atil-ceph^3-em-4--karlbonsav. További értékes, a (II) és -(III) képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű származékok a (IV) általános képletű vegyületek — ahol R* jelentése a fent megadott, és R2 és R 3 egymástól függetlenül rövidszénlánoú, azaz 1—4 szénatomos alkil-csoporitot, előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelenít, — /továbbá a (IV) általános képletű vegyületeik bázisokkal képezett sói. A találmány szerint előállítható vegyületek és sóikiait tiszta optikai izomerek formájában, vagy diászltereomer iaamerelegyek alakjában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyultak a D-i(—^fenilgMeinnszármazékok és e vegyületek sói. A 7ß- (D-«'ct-iaminofienilaice(tamádo)-3^metiiltiorrtQtil-ceph-3^em-4-kar'bonsav szélesspektrumú antibiotikum, amely in vitro kísérletek alapján mind a graarHpozitiív, mind a gram-negaitív mikroorganizmusok iSllen hatékony. Állatkísérletekkel kimutattuk, hogy ez a vegyület az in vivo körülmények között fellépő lebontó hatásoknak jól ellenáll. A vegyület különös előnye, hogy orális adagolás esetén is jól felszívódik, és a vérben megfelelő koncentrációt ér el. A vegyület orálisan beadva is megfelelő hatást fejt ki, Igen nagy jelentőségű az a tény, hogy a vegyületeik orális alkalmazás esetén is jól abszorbieálódnafc. Az (I) általános képletű vegyületek bázisokkal, pl. szervetlen bázisokkal, így alkálifém-, pl. nátrium- vagy káliumvegyülatekkel, vagy alkéMföldifém-, pl. kalciumvegyületekkel, továbbá szerves bázisokkal, pl. prokainnal vagy dibenziletiiéodiaminnal, valamint savakkal, pl. sósavval, toirómhidrogénsiawal, kénsavvá!, salétromsavval, fosizfoirsawal, p-toluolszulfonsiaiwal vagy metá:nszulfonsavval sókat képeznek. A vegyületek továbbá műgyantákkal, pl. amino-, kvaiterner amino- vagy szulfonsav-csoportokát hordozó polisztirol-igyantákkal, vagy karboxil-4 -csoportokat tartalmazó gyantákkal, pl. poliafcrüsiavgyantaklkal is sókat képeznek. A gyanták adott esetben keresztkötésieket is tiartalmazihatnak, azaz pL a fölsorolt csoportokat hordozó 5 sztirol-diivinálbenzol kopoltaerek is lehetnek. A találmány szerint alőállítlható vegyületekéit tioéter-származékofcnak nevezzük. Amenynyiben nem közöljük, hogy a vegyületek egy-10 szerű —S— éterek, a tioéterek kifejezésen mind az —S—, mind az —S— étereket értjük. Ó 15 A tioéter-származékokat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valiamely 7/?-amino-3--tioéterezeitt metü~ceph-i3~em-44iairlbonsavat vagy származékát acilezzük, vagy valamely l'fi^adlamido^34údroxdmeitál-<(vagy 3-aeetoximétiÍ)-caph-3-em-44sarbonsavat vagy származékát közvetlen Vagy közvetett úton 3-tioéterezett metil-^soportot tartalmazó vegyületté alakítunk. Az említett két, igen. előnyösen végrehajtható eljárást a következőkben, részletesen ismerteit-7)?-Amino^3-<tioéterezett métil-icephH3-eim-4--taarbonsavak és észtereik acilezése Az acüiezést bármely szokásos acalezőszerirel, 3 pl. savhalogemdefckel (így siavklorMofckal vagy savbromidokkal), savanhidridekfcel, vegyes anhidaidiekkel, pl. pivaMnsawal vagy haloformiárf>tel, így rövidiszánláncú alkilhaloformiáttal képezett vegyes anlhidridekkel, aktív észterekkel 35 vagy azidokkial hajthatjuk végre. Acilezőszerkénit a szabad savat is felhasználhatjuk valamely észterképző szer, pl, karlboniHdimidazol vagy kanbodiimid, pl. N,N'-jdietil-, -clipropilvagy diizopropiPkarbodíiimid, vagy előnyösen 40 N,iN'-idiciklohexilkaiibodiHnid jelenlétében. A cephalosporin-szárimazékot a szabad 4--COOH vegyület, vagy valamely, a reakció későbibi fázisában pl. hidrolízissel Vagy radukció-45 val könnyen lehasítható, alkohollal vagy fenolvegyülettel képezett észter, vagy a szabad 4— —COOH vegyület vagy észtere savakkal, pl. salétromsavval vagy széníhidrogénszulfonsavval képezett addíciós sója formájában al&al-50 mázhatjuk, A szénhidrogénszulfonsavak pl. alkilibenzolszulfonsavak, így p-toluolszulfionsav, ill. röviidsaénlán-oú alkánszulfonsavak, így ímetánszulfonsav lehetnek. 55 A könnyen lehasítható alkohol- és fenol-csoportok közé az elaktronvonzó szubszitituensefcet, pl. szülőcsoportokat vagy észteresiített karboxil^csoportokat hordozó gyökök tartoznak. Ezeket a csoportokat lúgos reagensekkel hasít-60 hatjuk le, a reagenst azoníban úgy kell megválasztanunk, hogy a reakció körülményai között ne lépjen fel A Z-*A 2 izomerizáció. A 4-es helyzetű benzilészter-csoportot hidrogenolízissel 65 hasíthatjuk le, ilyenkor azoníban egyes esetek-2
