158808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxitetraciklin tisztítására
3 158808 4 ban nem használható. Ismeretes, hogy a tetraciklin formamiddal komplex-vegyületet képez. (3,301 899. sz. USA szabadalom). A szabadalmi leírás szerint a formamiddal csak a tetraciklin képez jól definiált komplexet, a jelenlevő klórtetraciklin, 4-epitetraciklin és anhidrotetraciklin formamiddal nem lép reakcióba, míg oxitetnaicüklinrő! a leírásban említés sem történiik. J. Villax (C. A. 66 1588h, 3 280 188 sz. USA szabadalom) a tetraciklinek N,N'-dibenzilidén-etiléndiaminnal képezett komplexeit ismertette. Az említett komplexek azonban híg vizes oldataikból nem válnak le "specifikusan és ezért a tetraciklin-típusú antibiotikumok tisztítására nem alkalmasak. Azt találtuk, hogy oxitetraciklin tisztítása vizes közegben igen előnyösen végezhető el oly módon, hogy oxitetraciklin-klórhidrátot vizes közegben, előnyösen 30—40 C°-on formamiddal és szerves savval reagáltatunk, majd az ily módon kapott (I) képletű molekulavegyületet (mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport) izolálás után vagy anélkül vizes vagy vizes alkoholos közegben megbontjuk. A „kis szénatomszámú alkil-csoport" kifejezésen egyenes vagy elágazóláncú, 1—6 szénatomos alkil-csoportok értendők, (pl. metil, etiln-propil, izobutil, előnyösen metil). Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az oxitetraciklinklórhidrát formamiddal szerves savak jelenlétében vizes közegben is jól kristályosodó és igen stabil molekulavegyületet képez. A molekulavegyület az (I) képletnek felel meg, tapasztalatai képlete OTC. HCl—HCONH2 • •2H2 0-0,5 RCOOH 40 C°-on szárítva a 0,5 mól s erves savat elveszti, fizikai és kémiai jellemzői ez esetben az alábbiak: Tapasztalati képlet: OTC HCl HCONH2-•2H2 0, o. p: 164 C°; (a) — 152 + 2° (dimetilformamid, c=l) C2 3H3 2 N :) Oi2Cl-re számított: C 47,80; H 5,5^; C 47,92; H 5,45; N 7,28; Cl 6,10%; N 7,20; Cl 6,12%; -(M=577,47) talált: Szárítási veszteség 100 C°-on, számított: 6,23% talált: 6,20% A vákuumban 40 C°-on szárított - molekulavegyület rendkívül stabil: 100 C°-on a hidrátvíz elvesztése után 24 óráig változatlan marad, míg szobahőmérsékleten hónapokig változás nélkül eltartható. Az (I) képletű molekulavegyület előállítását előnyösen 30—40 C°-on végezhetjük el. Reakcióközegként vizet alkalmazunk. Szerves savként előnyösen kis szénatomszámú alifás karbonsavakat, különösen hangyasavat vagy ecetsavat alkalmazhatunk. A szerves savat és a formamidot sztochiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben használjuk. A képződő (I) képletű mole-5 kulavegyületet szervetlen sókkal, előnyösen nátriumkloriddal történő kisózás útján izolálhatjuk. A molekulavegyületet izolálás (előnyösen kisósás, szűrés, mosás és szárítás) után vagy anélkül az előállításánál képződő reakcióelegyben 10 alakíthatjuk oxitetraciklin-dihidráttá. A molekulavegyület megbontását vizes, vagy vizes-alkanolos, előnyösen vizes metanolos, vagy vizes etanolos közegben alkálikusan hidrolizáló sok vagy alkáliák hatására végezhetjük el. 15 A megbontásnál alkálikusan hidrolizálö sóként előnyösen ammóniumsókat, különösen ammóniumkarbonátot vagy ammóniumacetátot és al'kálir.»ént célszerűen, ammóniumhidroxidot alkalmazhatunk. 20 Eljárásunk egyik foganatositási módja szerint a megbontást oly módon végezzük el, hogy az (I) képletű molekulavegyületet alkálikusan hidrolizálö sók alkanolos oldatában, e^nyösen metanolos vagy etanolos ammóniumacetátban oldjuk, majd a kapott oldatot vízbe öntjük. A molekulavegyület oldását adott esetben kis szénatomszámú alifás karbonsavak, előnyösen ecetsav vagy hangyasav jelenlétében végezhetjük el. Az ammóniumacetátot előnyösen 4—6%-os metanolos oldat alakjában alkalmazzuk. Az alkoholos ammóniumacetát oldat a fémszennyezések kiküszöbölése és a felszabaduló termék stabilizálása céljából előnyösen stabilizátorokat tartalmazhat. E célra pl. Selecton B2 és/vagy aszkorbinsav alkalmazható. Eljárásunk másik foganatosítási módja szerint a molekulavegyületet megbontás céljából vi-40 zes alkanolban, előnyösen vizes metanolban oldjuk, az oldatot adott esetben derítjük és szűrjük, majd alkálikusan hidrolizáló sók vizes oldatába öntjük. Alkálikusan hidrolizáló sóként a'fimóniumacetátot vagy ammóniumkarbonátot alkalmazhatunk. 40 Az alkálikusan hidrolizáló só oldata előnyösen stabilizátorokat tartalmazhat. E célra az előzőkben felsorolt stabilizátorokat alkalmazhatjuk. . . A (I) képletű molekulavegyületek megbontását továbbá oly módon, is elvégezhetjük, hogy a molekulavegyület vizes vagy vizes alkoholos, különösen vizes metanolos oldatához alkáliét vagy alkálikusan hidrolizáló sók vizes oldatát adjuk. A megbontást célszerűen szerves sav, előnyösen 5 hangyasav vagy ecetsav jelenlétében végezhetjük el. Alkáliaként előnyösen ammóniumhidroxidot, alkálikusan hidrolizáló sóként előnyösen ammóniumsókat, különösen ammóniumacetátot vagy ammóniumkarbonátot alkalmazhatunk. 60 A megbontásnál képződő oxitetraciklin-rdihidrátot önmagában ismert módon izolálhatjuk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a terméket szűrjük, vízzel, majd acetonnal mossuk és 40 C° körüli hőgg mérsékleten szárítjuk. 2
