158800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-fenoxi-2-hidroxi-3-alkilaminopropánok előállítására

158800 rűben allilozott vegyületté való átrendezésével állíthatóik elő. A benzolgyűrűn halogént tartalmazó cianofanolok célszerűen az egyszerű cianofenoloknaik hidrogénhalogeniddal és hidrogénperoxiddal való halogénezésével készíthetők. 5 Cianometilifenoloklhoz a megfelelő benzilnitrileklből egy niitrocsoport bevezetése és a szokásos mádon hidroxilcsoponttá való átalakítása {redukció, diazotálás és elforralás) útján juthatunk, ezek redukálással szokott módon átala- 10 kíthatók a megfelelő laimmometilfenolok'ká. A II általános képletű epoxidok felhasználhatók további kiindulási anyagok előállítására. Például a II képletű halogénhidiinek az epoxidoknak a megfelelő hidrogénlhalogenidokkal 15 való reagáltatásával készíthetők. A III általános képletű karbamidszármazékok például foszgén és izopropilamdn, illetve tercier butilamin reagáltatásával készülhetnek. A IV általános képletű primer aminők a megfelelő 20 II általános képletű epoxidóknak ammóniával való kezelésével 'állíthatóik elő. VI általános képletű vegyületekihez úgy juthatunk, hogy egy II képletű halogénhidrint a G védőcsoportot kialakító vegyülettel (ípéldául egy viniléterrel 25 vagy dihidropiránnal) reagáltatunk, majd a kapott XV képletű vegyületet — ebben a képletben Rx—R», Hal és G a fenti jelentésűek — izopropilaminnal, illetve tercier butilaminnal reagáltatjuk. A VII általános képletű vegyüle- so tek úgy készülnek, hogy egy XIV általános képletű vegyületet egy XVI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben Z, V és R a fenti jelentésű —. A VIII általános képletű oxazoliidiinonok például egy II kép- 35 létű epoxidból kiindulva állíthatók elő oly módon, hogy az utóbbit egy VII általános képletű (felórhiangyasav-etilészterből és izopropilaminból, ill. tercier butiilatmánfból előállítható) uretánnal — ebben a képletben R az I képlet- 40 ben definiált jelentésű •— reagáltatjuk. Egy IX általános képletű toarfoamidíszánmazékihoz például a Ohem. Abstr. 58, 3337c szerinti módszerrel juthatunk, amikor is egy II képletű epoxidot a megfelelő katfbamidsziármazékkal 45 (például egy III képletű vegyülettel) vagy egy IV képletű primer amint izoprotpil-, illetve tercier butil-izocianáttal reagáltatunk. A X, XI, XII és XIII képletű vegyületekben 50 már megvan a kész lnfenox'i-!2-ihidroxi-^3-alfcilamino-propán-váz, és ezért legkényelmesebben a fent leírt b) eljárással analóg módon, a megfelelő fenolból kiindulva a megfelelő 1-fenoxi-2,3-epoxa-jpropánon át izopropilaminnal, illetve 55 butilaminnal állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületeknek a —OHQH-*csoportban asziimmetniás széniatomuk van, és ezért raeemátok és optikailag aktív antipódok alakjában fordulnak elő. Az optikailag eo aktív vegyületekhez úgy juthatunk, hogy vagy optikailag aktív kiindulási vegyületeket alkalmazunk, vagy a kapott ráesmátokat ismert módon, pl. benzoil-D-ibo;rlkősavval vagy D-H3- _ -brámkámfor-i8-szulfonsawal optikailag aktív antipódjaikká rezolváljuk. Az I általános képletű l~fenoxi^3-amino-<propanolok szokásos módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddioiós sóikká. E célra alkalmas savak például a sósav, a hidrogénbromid, a kénsav, a metánszulfonsav-, a maleinsav, az ecetsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav vagy a 8-klorbeofillim. Az I általános képletű vegyületéknek, illetve fiziológiailag elviselhető savaddieiós sóiknak értékes gyógyászati, különösen ß-adrenoMtükus hatásúik van, ennélfogva például felihasználhatók az embergyógyászaitban szívkoszorúérmegbetegedések kezelésére vagy megelőzésére, továbbá szívaritmia, elsősorban taehikardia kezelésére. Az új vegyületeik Vérnyomáscsökkentő hatása is győgyászatilag értékes. Különösen azdk az I képletű vegyületek bizonyultak hatásosnak, amelyek képletében R az I képletnél definiált jelentésű, R% cianocsoportot (elsősorban a benzolgyűrűben 2-helyzetüt), R2 egy 1—4 szénatoamos alkoxicsopartot (előnyösen metoxiesoportot) vagy 2—4 széniatoimos alkenilcsoportot (előnyösen allilcsoportot) és R3

hidrogénatomot jelent. Rendkívül hatásosnak bizonyultak továbbá az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R az I képletnél definiált jelentésű, Rx 1—4 szénatoimos hidroxialkilcsopiortot (pl. hiidroxknetilcsoportot) és R2, valamint R3 hidrogénatomot jelent. Különösen értékes vegyületekként kiemeljük a következőket: l-(2.-alh'lH5^ciano-fenoxi-)-<2-(hidroxÍH3-izopropilamino-propán, 1 -(2-metoxi-i5--ciano-fenoxi)-í2-!hidroxi-,3-Í2opropilam:ino-ipropán, 1 -l(i2^metoxW5-<dano-fenoxi)-2-ihidroxi-3--terc.-butilamino-propán, 1 -(S-íhidroxiaiietil^fenoxi-)-i2-hidroxw3-terc.-butilaimin;o-propán, l-(3--hiidroximetil-ifenoxi)M2-4il

idroxi-3-terc.^butilaminonpropán és l-{34iddroxirnetil-tfenoxi)-2-#iidroxi-3-izopropilamino-<propán, illetve ezeknek a vegyületeknek fiziológiailag elviselhető savaddioiós sói. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek egyes adagja hatásoeságuk szerint 1—300 mg, a különösen hatásosaké 1—150 mg (perorálisan) és 1—i20 mg parenterálisáin). A találmány szerint készült vegyületek feldolgozhatók az ismert készítményekké, úgy mint oldatokká, emulziókká, tablettákká,, drazsékká és depokészítményekké, isimert módon az e célra használatos segéd-, lazító-, kötő-, bevonó- vagy csúsztatóanyagokkial, ízesítő-, édesítőszerekkel depohátást előidéző szerékkel vagy oldásközvetítőkkel. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak más farmakodináímikailag hatásos anyagokkal, például szívköszorúértágítókkal vagy szimpatomimetikumokkal vialó kombinálására is. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy a találmány oltalmi körét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük. 3