158796. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-amino- alfa (hidroxifenil)-metil-penicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására
MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1969. VIII. 22. (BE—1005) Nagy-Britanniai elsőbbsége: 1968. VIII. 23. (40 319) Közzététel napja: 1970. IX. 03. Megjelent: 1971. XII. 31. 158796 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/20 .v,,.:/«?. \* # ?!: ><t,nt Feltalálók: Long Anthony Alfred Walter vegyész, Keigate, Surrey, Nayler John Herbert Charles vegyész, Cliítoinville, Dorking, Surrey, Nagy-Britannia Tulajdonos: Beecharn Group LTD. cég Brentford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás «-amino-a-(hidroxifejiil)-meti!pe.oicillin szerkezeti és optikai izomerjeinek előállítására i A találmány pemdllin-származékok előállítására vonatkozik és a bejelentő 978 178 sz. nagybritanniai szalbadalmárjiak továbbfejlesztése. A bejelentő 9781178 sz. magy-taitanniai szabadalma az (I) általános képletű a-amino-«-(hidr- 5 oxifeml^metilpenicillinekre és azok nem toxikus sóira vonatkozik. Ezeknek a vegyületeknek három szerkezeti izomer alakja van aszerint, hogy a hidroxil-szuibsztttuens az aromás gyűrű orto-, méta- vagy para-flielyzetétoan kapcsolódik a 10 molekulához. A molekula oldalláncában aszimmetrikus szénatom található i(áz ábrám csillaggal jelölve), ami azt jelenti, hogy mind a három hidroxil-szubsztituält vegyület két optikailag aktív izomer alakban létezik. Ezdk az izo- 15 mer alakok nem enantiomerek, hanem epimerek, annak következtében, 'hogy a szintézisükhöz használt ß-aminoHpemcillansav is optikailag aktív vegyület. A 978 178 sz. nagy-nbnitanniai szabadalom te- 20 hát hat penicillin-vegyületre terjed ki, amelyek azonban ott csak mint három epimer-pár és nem mint különálló vegyületek vannak leírva. 978 178 sz. nagy-Mtianmai szabadalmunkban ismertettük, hogy az a két epimar-pár, ame- 25 lyekben a hidroxil-szulbsztituens méta- vagy pária-helyzetű, különösen jó aktivitást mutat Gríam negatív baktériumokkal szemben. Különösen a Salmonella rtyphimurium és Klebsiella pneumonia törzsekkel egéren végzett vizsgála- 30 tainik során bizonyultak aktívabbnak, mint a szokásos széles spektrumú penicillin, az a-aminopenicillm, az ampioillin D(—)-epimerje. A m-, ill. p-Jhidroxi^vegyülétek epimerjeit oly módon állítottuk elő, hogy az ia^amino-m4iidroxifenileeetsavat, ill. az anamino-pJliidroxifenilecetsavat rezolválással optikai antipád jaira választottuk szét, iés az utóbbiakat a 97© 1^8 sz. angol szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárással ß-aminopenicillansavval reagáltattuk. A kapott négy hidroxipenicillint baktériumokkal szemben in vitro vizsgálatban próbáltuk ki, az a-aminobenzilpeniciliín két epimerjével öszszehasanlítva. Öt Gram-negativ baktériummal szemben mutatott hatásukat az ,1. táblázatban ismertetjük. A táblázat alapján látható, hogy az oldalláncsavak :(—) izomerjeiből származó penicillinek aktívabbak, mint a (+) izomerekből származók, és az aktivitásban mutatkozó különbség a hidroxi-vegyületek izomerjei között :még inkább kifejezésre jut, minit a korábban ismert a-a,mino-benzilpenicillin-izo'merek között. Ebből az következik, hogy a 978178 sz. nagy-britanniai szabadalom 'tárgyát képező hat penicillin-vegyület közül a :m- és a. p-hidroxi-szuhsztituált vegyületek <—)-epimerjei a legaktívabbak. (Nagyszámú állatkísérlet igazolja, hogy ezek az epimerek, miként a legtöbb penicillin, gyakorlatilag egyáltalán nem toxikusak. 158796
