158771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben szubsztituált 3-alkil-3-karbalkoxi-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolinok előállítására
158771 [Markwardit F., Barthel E. ; Glusa E. "és Hoffmann A.: „Untersuchungen über den Einfluss von Bapawerin auf Reaktionen der Blut-, plättchen", Niaunyn-Schmiedeibiergs Arch, exp* Paitjh. Plharmak. 257, 420 (1967); Marikwardt, F.. 5 Bartihel, W., Glusa, E. és Hoff mann, A.: „Der Einfluss von Paplaverin auf Funktionen der Blutplättchen", Experientia (Basel) 22, 578 (1966)]. A papaverin azonban- nem használható fel antíthrombotimmlként, minthogy a throm- io bocytafunkciók gátlásához szükséges nagy papaverin-dózás, és a paipaveriin egyéb fa<r>makodimaimikus hatásai (spazmolitikus hatás, vérnyoimáscsökkenéshez vezető értáigíitó hartes) e vegyület alikalmazását a thrambozis megelőzé- 15 siäbsn lehetetlenné teszik. A találmány szerinti elj arassál előállítható vegyületeik a papaverin hatását messze meghaladó thrombocytaíunkeiógátló aktivitással 20 rendelkeznék, az (I) általános képletű vegyületeknek továbbá nincs a papaiverinhez, vagy papaverin-származékokhoz hasonló zavaró farmakodiniaimikus hatásúik. A találmány szerinti eljárással előállítható 25 vegyületeik alkalmazásával in vivo és in vitro körülmények között gyógyszeres úton reverzibilis thrtoimtosttoeniát idézhetünk elő. így az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösen használhatóik fel a thrombosis megélő- SO zésére, ugyanis a thrombusképződés kezdeti fázisait is megakadályozzák. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során a találmány szerint valamely (II) 35 általános képletű vegyületet — ahol Rí, R2 és R;Í jelenítése a fent megadott —• a Bischler— Napiiaralßki szintézisben félhasználásra kerülő kondenzálószeriek, pl. foszforoxiklorid Vagy foszforpentoxid jielenlétáben oifcllizáluink, és az 40 1-helyzetiben metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeiket kívánt esetben megfelelően szubsztituált aromás aldehidekké1! reagáltatjuk. Az utóbbi lépéssel olyan (I) általános iképletű vegyütetíeköt állíthatunk elő, ä5 amelyekben R3 jelentésié aralkenil-csoport. - Az (I) álltalános képletű 3,4-dihidroizokinolin-szárraazélkolkiat saviakkal a megfelelő sókká, üli. alkilezőszierekkél a megfelelő N^alkál-sókká ala- JQ kíthatijuk. Az (I) általános képletű vegyületeket további reaíkeiólépésiefc kiindulási anyagaiként is felhasználhatjuk. A kiindulási anyagiként felhasznált (ll) álta- 55 lános képletű vegyületeket racém elegyeik, vagy optikailag aktív izomerjeik formájában ailkalmiazhait j uk. A (II) általános képletű, racém vagy optikailag aktív vegyületek intnamolékulárris cükíli- 60 záeióiját melegítés közben, hígítószeneik, pl. benzol, toluol, xilol vagy egyéb szánhidirogének, kloiroform, nitrabenzol, vagy egyéb vízmentes, közömbös oldószerek jelenlétében hajthatjuk végre. Kondenzálószenként a Biseh- 65 ler-Napienalski-sziintézisiben felhasználható ve- . gyületeket, pl. íoszforoxiikloridot vagy foszforpentoxidot alkialmazhatijuk. A (II) általános képletű vegyületek gyűrűzárását a meboxi-csoportck, és az a-szánatamhoz kapcsolódó elágazó láncú, csoport jelenléte nagymértékben megkönnyíti, így viszonylag alacsony hőmársiékiltetek és viszonylag rövid reakcióidők alkalmazásával is nagy hozammal kaphatjuk az' (I) általános képletű vegyületeket. Így pl. a DL- --N-tacetil-a-4metiil-/?-(3,4-dimétoixiÍ!feniil)-ia1Janin-metilészterből benzölos elegyben, foszifóroxiklorid kondenzálószier jelenlétében, 70—80 C°on 2 órán át végzett reakcióval 80% fölötti hozammal állíthatunk elő tiszta D,L-l,3-dimetiil-3Hkaiiibometioxi-6,7-diimetoxi-3,4-diihidrio'izokinolint. A (II) általános képletű vegyületeik foszforoxiklorid jelenlétéiben, .hígítószerben,' pl. benzolban, toluolban stb. végrehajtott cálktízációja során kapott reakcióélegyet különbözőképpen dolgozhatjuk M, így pl. a reakoióelegyet az oldószer jelenlétében, vagy az oldószer eltávolítása után meglúgosítjuk. Az elsőként említett eljárásmód időtrabló, ugyanis az (I) általános képletű vegyületek a felhasznált oldószerekben igen jól oldódnak, és így azokat a reakcióelegy meglúgasiítása után extráikéi óval kell elkülönítenünk. A oikilizációs reakció befejeződése után előnyösen akkor távolítjuk el a hígítószert, ha a reakeióelagyhez fölös mennyiségű foszlforoxikloridot vagy egyéb kondemzálószíert adtunk. így a lúgosítás előtt eltávolíthatjuk a foszforoxikloridot, ill. megkönnyítíheitjülk az egyéb kondienzálósziarek, vagy azok származékaiiniak elkülönítését. A raakcióelagy lúgosításiát erős vagy gyenge bázisokkal végezhetjük. A {bázisokat célszerűen vizes oldatuk formájában adjuk a reakdióélegybez, mert így a képződő sókat őldaitltaan tarthatjuk. Az (I) áltlalániots képíatű vegyületek többségének elkülönítése során megfelelőnek találtuk, ha a reaikcióelegyet kianbonáitokkia'l, pl. fcáliiuimfciarbonátital, vagy vizes karbonát-oí'dHittal csiaik gyengén lúgosítjuk ímeg. Az R:j helyén metil-ics'aponboit tartalmazó ,•(!) általános képíatű vegyületeik és aromás aldíehidelk kondenzációjával ÍR;J helyén arálkienil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeikéit állíthatunk elő. A kiindulási anyagokat vízalválasEtó feltét lalkalmazlása mellett közömbös oldószerekiben, katalizátorok, pl. pipeiridinacetát vagy egyéb báziseík sóinak jelen létében forraljuk. így ekvimoláris mennyiségű DL-l,3-dimetil-3-karbametoxi-6,7-dimietoxi-3,4-dihidroizokinolin és p-ikliór-ihenzaldehid toluolos oldatát piparidinacetát jelenlétében 5 órán át forralva jó hozammal állíthatjuk élő a D,L-l-(4'-klórszitiril)-3Hmetil-3jkairbometoxi-6.7-dimetoxi-3,4-dihídno-izokinolint. 2
