158757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-metilszteroidok előállítására
158757 3 4 cilsav, olajsav, ciklopentilprapionsav, fenilpropionsav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, dialkilaminoecetsav, piperidinoecetsav, toorostyankosav, benzoesav és másak. Vízoldható készítmények előállítására különösen szervetlen savak, mint 5 kénsav és foszforsav, észterei jönnék tekintetbe. R2 helyén telített vagy telítetlen rövidszénláncú alfcilcsoportokként különösen metil-, etil-, etinil- és vinilcsoportok jönnek számításba. A szelektív gyűrűfelnyitás mellett a reakció sztereospeeifitása is meglépő. Miközben a 7--metilcsoportriak a 4,!6-dién-: 3-keto-rendszerfoe metilmagnéziumihalogeniddel történő bevitelével egyidejűleg a 7a- és 7/3-imetilvegyületek izomérkeveréfce keletkezik, addig halogénihidrogénsavnak a 6/S,7^-jmetilvegyülettel való reagáltatásánál csak a 7/MmlametilikQmpö>nenst kapjuk. Az elsődlegesen kapott 7í/?-ihalometiilsztefoidokból a halogént reduktív úton távolítjuk el. A redukciót önmagában ismert módon végezzük. Az l!a,:2ia-metiléngyűrű ós a zl4 -telítetlen 3-ketorend'szer egyidejű redukciójának elkerülése végett ajánlatos amennyire lehet kíméletes úton eljárni. A reakciót ezért előnyösen Raney-nikkel katalizátor alkalmazása mellett mintegy 10—80 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A 17-es és 21-es helyzetben levő szabad ihidroxil- vagy észtercsoportökat az ismert módszerek szerint észterezhetjük, illetve elszappanosíthatjuk és lehasíthatjuk a szokásos módon hidrolízis útján a védő biszmetiléndioxi-oldallánoot. A /f6 -kettőskjötésnek kívánt esetben utólag való bevitele önmagában ismert módon történik. Debidratálószerként például klóranil vagy 2,3-diklór-5y6-dioián^benzokinon jönnek számításba. A zl6 -kettősfcötést enyhébb körülmények között is bevihetjük úgy, hogy a 7/?-metil-4-én~3-ketont allilhelyzetíben Nwbrómszu'kcinimiddel brómozzuk, az elkülönített 6-brómvegyületből lítiurrihalogeniddel és alfcálikarihonáttal dimetilform'amidos közegben a brámhidrogént lehasítjuk. A 11-helyzetű ketocsoport ezt követő esetleges parciális redukcióját önmagában ismert módon valósítjuk meg. A redukciót célszerűen Mtium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidriddel végezzük, mivel erősebb redukálószerék, mint lítiumalumíniumlhidrid, a 3- és 20-as helyzetű ketocsoportokat is megtámadják. Mindazonáltal ajánlatos lítium-tri-tercJbutoxi^aluimíniunihidriddel való redukciónál is olyan vegyületekből kiindulni, amelyek 20-as helyzetiben védett ketocsoportot tartalmaznak. így például a kortizon-sorfoan kedvező biszmetiléndioxi-icsoporttal védett oldalláncú vegyületeket alkalmazni. Erősebb redukálószerék alkalmazásánál még a 3--ketocsoportot is védeni kell, például ketálozás útján, vagy, ha redukálódott, vissza kell oxidálni. Az I általános képletű 7-metilszteroidok maguk is értékes gyógyászlati hatással rendelkeznek, vagy gyógyászatilag hatásos anyagok előállításánál közbenső termékek. Az androsztánsorba tartozó találmány szerinti vegyületeik például a hipofízisre gyakorolt erős gátló hatásukkal tűnnek ki és ezért különösen klimaxos panaszok esetén alkalmasak azok kezelésére. Különösképpen érdékes az új pregnán-^száiimazékok meglepően erős gesztagén hatása is; ezek a származékok hatásukban az ismert gesztagéneket messze túlszárnyalják. A következő táblázat megmutatja a találmány szerinti eljárás útján előállított vegyületek előnyét az ismert gesztagénekkel szemben. Példaként a találmány 15 20 25 £0 35 40 45 50 50 60 Az I általános képletű vegyületek előállítási eljárására jellemző, hogy II általános képletű vegyületeket — amely képletben Y jelentése a fent megadott és Z' két hidrogénatom vagy oxi- . gén, valamely halogéhhidrogénsav (HX, ahol X klór, bróm vagy előnyösen jód) hatásának teszszük ki, a kapott 7:/?-halometiil vegyületből a halogént reduktív úton eltávolítjuk és kívánt esetben ezt követően az észterezett hidroxil- „ 2' csoportokat elszappanosítjuk vagy a védő biszmetiléndioxi oldalláncot lehasítjuk és/vagy a szabad hidroxilcsoportokat észterezzük és kívánt esetben 6,7-helyzetben egy kettő'sfcötést alakítunk ki és kívánt esetben a lil-ketocsoportot, adott esetben a 3- és 20Hketocsoportók védelme mellett, redukáljuk. A halogénhidrogénsav reakciója az Va,2a'fiß7ß-dimetilén-szteroiddal önmagában ismert módon r történik, miközben a HX savat az oldott szteroidhoz adjuk. Oldószerként olyanok jöhetnek számításba, amelyek mind a szteroiddal, mind a halogénhidrogénsavval szemben inert módon viselkednek. Inert oldószerek például az éterek, mint tetrahidrofurán és dioxán, a szénhidrogének, mint hexán és benzol, a klórozott szánhidrogének, mint metilénklonid és kloroform és a karbonsavak, mint ecetsav és hangyasav. A halogénlhidrogénsavat a reakció folyamán alkálisójából rövidszénláneú karbonsavval, például bangyasawal fel is szabadíthatjuk. A reakció 0 C° és 50 C°, előnyösen 20—30 C° között játszódik le optimális kitermeléssel. Magasabb hőmérsékleten mellékreakciókkal kell számolni. Meglepő, hogy csak a 6!/5,7/?-metiléncsoport hasad fel, az lioväanmetilencsoport változatlan marad. Ez annál is inkább érdekes, mert az 1 122 944 lajstromszámú NSZK szabadalomból ismeretessé vált, hogy a ciklopropángyűrű az la,2a-metilén-4-énj3-keto-rendszerben azonos reakciókörülmények között átalakul a megfelelő la-halometil-csoporttá. Ismeretes továbbá az 1 lí58 966 lajstromszámú NSZK szabadalomból, hogy 6a,7a-epoxid sósavval történő felnyitása alkalmából egyidejűleg a ciklopropán gyűrű is felhasad, miközben l,24ielyzetbe HCl épül be. A találmány szerinti reakoiómenet tehát nam volt előrelátható. 2
