158747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2(1H)-kinazolinonok előállítására
158747 8 csoportokkal) szuíbsztituált végtermékeit előállítására és az e) szakaszban leírt eljárás elsősorban az 1-helyzetben tercier alkilcsoportoikkal szuibsztituált végtermékek előállítására alkalmas. A d) szakaszban kiindulási anyagokként használt le általános képletű vegyületek a megfelelő kiindulási vegyületekből a b) szakaszban leírt eljárással állíthatók elő. Az f) szakaszban kiindulási anyagokként használt VI általános képletű vegyületeik vagy már ismertek, vagy önmagában ismert módon állíthatók elő. Általában úgy juttatunk ezék'hez a vegyületekhez,' hogy megfelelő III általános képletű vegyületeiket, célszerűen autoklávfoan víz kizárásával 100 és 200 C°, előnyösen 110 és 150 C° között nyomás alatt, ammóniával reagáltatunk. Ezt a reakciót előnyösen katalizátor, például egy Lewis-'saiv, pl. dnldklorid jelenlétében, oldószerként ammóniában hajtjuk végre, amikoris további oldószer, pl. dioxán, is alkalmazható. Más ismert eljárások abban állnak, hogy egy megfelelően szulbsztituált o-ami. nobenzonitrilt tozilozunk, a tozi'lozott áminocsoportot alkiilozzuk, majd a tozilcsoportot lehasítjuk, és az így kaipott o^alkilaiminobenzonitrilt megfelelő fenilmagnéziumhalogeniddel vagy fenilMtiuimmal reagáltatjuk. Az utóbbi módszer azonban nem alkalmazandó, ha R nitro-, eiano- vagy acetamidoesoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeknek rendkívül előnyös farmak ©dinamikai tulajdonságaik vannak. Nevezetesen, mint a patkányokon karragénnel kiváltott ödéma-próba eredményeiből kitűnik, előnyös gyulladásgátló hatásuk va:i. A napi adag 10—1QO0 mg, előnyösen több (2— 4) 3—500 mg-os adagban vagy retard készítményként beadva. Ezenkívül az I általános képletű vegyületeknek fájdalomasillíapító, lázcsillapító és antibiradikinin hatásuk van. A fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatás kiváltásához szükséges adagok azonosak a gyulladásgátló adagolkksl. Gyulladásgátlószerként való alkalmazásra a fent említett próba alapján különösen alkalmasnak bizonyultak azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R! metil-, etil-, izopnopil-, terc.-butil-, allil- vagy propaa-gilesoportot, előnyösen etil-, izopropil- vagy terc-butilesoportot, optimálisan izopropilcsaportot, és R2 szuibsztituálatlán fenilcsopoirtot képvisel. Ha R, Y vagy Yi álkilcsoportot jelentenek, ez előnyösen 1—3 szénatomos, és ha R, Y vagyYi alkoxicsoportot jelentenek, ez előnyösen egy vagy két szénatomos legyen. Hia R alfciltiocsoportot jelent, ez előnyösen egy vagy két szénát omos legyen. Előnyös hatásúak azok a vegyületeik is, amelyek képletében n vagy m értéke 2, továbbá azok a vegyületek, amelyek képletében n vagy m értéke 1, és R álkilcsoportot, alkoxicsoportot, tioalikilcsoportot vagy trifluormetílcsopoirtot 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 jelent, továbbá amelyek képletében R hidroxilcsoportoit, aminocsoportot, cianoosoportot, nitrocsoportot (különösen, ha RÍ tercier butilcsoportot képvisel), acetaimidocsoportot vagy merkaptocsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik gyógyszerként önmagukban vagy gyógyszerkészítményeik alakjában perorálisan vagy parenteráldsan alkalmazhatók. Alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására az új vegyületeket szervetlen vagy szerves, farmakológiaöag klözömlbös segédanyagokkal készítjük ki. Segédanyagokként használhatók például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukor, keményítő, talkuim, sztearinsaiv, stb. szirupokhoz: szacharóz-, invertcukor-, glukózoldatok stb., injekciós készítményekhez: víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok és hasonlók. Ezenkívül a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló- és nedveaítőszeneket, oldásközvetitokét, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat stb. tar talmazhat n ak. Bármelyik említett farmakológiailag hatásos vegyület például orális alkalmazásra kikészíthető a következő összetételű tablettává: 1—3% kötőanyag (pl. tragant), 3—ű0% keményítő, 2—10% talfcum, 0,25—1% magnéziumsziteairát, kellő mennyiségű hatóanyag és 100%ra való kiegészítéshez szükséges töltőanyag, például tejcukor. A kötvetkező példákban szemléltetjük az eljárás végrehajtását anélkül, hogy a találmányt ezekre kívánnánk korlátozni. Minden hőmérséklet adatot Celsius-fokokban adunk meg, korrekcióval. 1. példa: 6,7-Dimetil-l-etil-4^fenil-2(ilH)HkinazoMnon a) 6,7-Dimetil-4-fendk2(iliH)-kinazolinon 10 g 4,5-dimeitil-2-aminobenzofenon, 20 g uretán és 2 g cinkklorid keverékét 2 óm hosszat 180—S00°-on (ollajíürdőhőmérséklet) tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 100 ml 1:1 arányú metilénklorid-víz keverékért. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és az oldószert elűzzük. A maradékot etilacetátból átkrisitályosítva 6,7-dimetil-4-fenil-i2(iliH)-kinazolinont kapunk beige színű kristályok alakjában. Olvadáspontjuk 280°-nál magasabb. b) 6> 7-Dim!etiH-etil-4-fenil-2(lH)-kinazolinon 1 g nátriumhidridet (50%-os szuszpenzió ásványolajban) szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,5 g 6,7-dimietil-4-,fenil-2(;liH)rkinazolinon>nak 100 ml dietdlacetamiddial készült oldatához. Az 4
