158741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopeptidek előállítására
21 158741 22 Összetétel: elméleti: ,N 13,25%, Cl 4,47% talált: N 13,37%, Cl 4,47% Rí = 0,05 (kovasavgél; 1,2-dik'lór-etán — metanol 1 : 1 térfogiatarány) (N.a^palmitoil-L4izil)-A-ciklopeptid Összetétel: elméleti: N 1:1,3% talált: N 10,9% Rf = 0,14 (kovasavgél; 1,2-dMór-etán — metanol 8 : 2 térfogatarány) (Na-pelargonil-L-iliziil)-A-ciiklopeptid-ihiidroklorid Összetétel: elméleti: N 12,19%, Cl 2,81% talált: N 12,20%, Cl 2,95% Rf = 0,€l 8 (kovasavgél; 1,2-diülcir-etán —metanol 8 : 2 térfogatiarány) [Na-L.( + )-6-mettl-oktanodl-L-ja, j/^diaminofoustiril]-A-ciiklopeptid-faidroklorid Összetétel: elméleti: ,N 12,48% talált: N 12,27% Rf = 0,40 (ikovasavgél; 1,2-diklór-atán — metanol 8 : 2 térfogatarány) (N-miel itil-p-dimeitilamdnofeniil-DL-ailainil)-A-cilklopeptíd Összetétel: elméleti: N 13,25% talált: N 13,05% Rf = 0,5 (kovasavgél; l,2^diklár-«tán — metanol 8 : 2 térfogaterány) 11. példa: 0,5 g (4-p-/matoxibenziloxdkíarib>anilam;ino-eilk!lohexillkarjbonilJ-A-ciiklopeptideit feloldunk 10 ml dioxániban, hozzáadunik 0,25 ml vízimentes 4 n dioxán-ihidroikloridot, és az oldatot 18 óra hoszszat keverjük. Ezután az oldószert 30 torr nyomáson 35 C°-on elpárologtatjuk, és a maradékoit feloldjuk 20 ml eltilacetátban. A kapott oldatot 20 ml vízzel mossuk, a szerves, fázist defcanitaljuik, és 30 torr nyomáson 35 C°-on bqpároljuk. A maradékot felvesszük 10 ml dioxániban, és 4 óra hosszat 0,84 ml vízmentes 4 n dioxán-ihidrokiloniddal kezeljük. Az oldószert 30 torr nyomáson 35 C°-on elpárologtatjuk, és a maradékot 20 ml etiliaceítátban oldjuk. Az oldatot 20 ml vízzel mossuk, a vizes fázist dekantáljuk, és hozáadjuk az első kezelés során kapott vizes fázishoz. Ezután 0,3 torr nyomáson 35 C°-on szárazra pároljulk. A maradékot 10 ml vízben 5 oldj ulk, a kevés oldbatatlamt kiiszűrjük, és a szűredéket az előbb leint módon csöklkenitefet nyomáson szárazra pároljulk. A maradékot felvesszük 10 ml víziben, és liofilizá'ljuk. így 0,355 g (4-amino'-'0Ííkiloíhexilikarbondl)-A-^ci!klopeptideit 10 kapunk 78% hozammal. Összetétel: elméleti: N 12,51% 15 talált: -N 12,75% Rf =0,43 (kovasavgél; l,2^dilklór-atán — metanol 8 :2 térfogaltarány) 20 12. példa: 10 g H-A-cilklopeptidet feloldunk 200 ml metilén kloridban, hozzáadunk 1,4 ml trietdlamint. Az így kapott oldatot —5 C°nra hűtjük, majd 25 10 perc alatt hozzáadunk 20 ml matiilenkkwidban oldott 1,8 g triklóraeettlMoridot jéghidegen. A reakciólkeverélkeit 2 óra hosszat —5 C°-on, majd 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert 30 torr nyomáson 50 C°-on ,r, deszitildációval eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml etilacietátban féloldjuk. A csekély oldhatatlant kiszűrjük, és a szűredéket soriban 2 íziben 75—75 ml jéghideg 5%-os nátráumhidrogénkarbonát-oldalttal, 2 íziben 75—75 ml n sósavval-, végül 30 ml telített nátriuimiklorddo'ldattal mossuk. A szerves fázist nátriurnszulfát fölött megszárítjuk, szűrjük, és a szűredéket 30 torr nyomáson szárazra pároljulk. Így 7,23 g nyersterméket kapunk. Ezt feloldjuk 20 ml etilacetátban, és az oldatot feltöltjük egy 1(25 g kovasavgélt tartalmazó 2 cm átmérőjű oszlopra. Az: eluálést etilacetáttal végezzük. Az ektóltum 150 és 450 ml közötti frakcióit összegyűjtjük, és 30 torr nyomáson 50 C°-on bepároljuk. 0,1 torr nyomáson 30 C°-on való szárítás után 6 g trd-4b klóracetil-A-eiiklopeptidet kapunk 53% hozammal. Összetétel: 50 elméleti: N 11,13% talált: N 10,90% Rf = 0,8 (kovasavgél; 1,2-diklóretán — metanol 65 : 35 térfogatarány) 50 13. példa: 65 g N-lauril-iN-metil-D-valint feloldunk 800 ml mettilénlkloridban, és hozzáadunk 51 ml trietilamdnit. A reakció&averéfoet jégfürdőban lehűtjük, és hozzáadunik 182 g H-A-ciklopaptideit, majd 42,5 g diciklobexi'llkiarbodiimidet. 18 óra hosszat +2 C°-on, uitána 48 óra hosszat k!b. 65 20 C°-on keverjük. Ezután hozzáadunik 5 ml 11
