158705. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,5-szeko-A-nor-9 béta-10a-szteroidok előállítására

15Ö705 T és RÍ? együtt gyűrűzárás mellett oxigénatom; Rh

és R' jelentése — amennyiben

Rg hidrogénatomot képvisel — szén-szén kötés, vagy — amennyiben Rg

hidroxi-csoportot vagy R»' és T együtt oxigénatomot képviselnek — hidrogénatom) és a (IV) képletű vegyületet savival vagy elszappanosítással (I) képletű vegyületté alakítjuk. (III) képletű vegyületként pl. az alábbi vegyületek alkalmazhatók: (Illa) képletű a^telítetlen nitrilek; (Mb) képletű a,/?-telítetlen savak, (IIIc) képletű kis szénatomszámú alkilésztereik és (Ilid) képletű alkálifémsóik; (lile) képletű '/J-hidroxi-savaik és (Mf) képletű /?-laktonok. (Nitrilként pl. akrilnitrilt, metákrilnrbrilt, etakrilnitrilt, krotonniitriit, a-metoxi^ákrilnitrilt, ß-metoxiakrilnitrilt, a-metilntioakrilnitrilt és ß-metiltioakrilnitrilt alkalmazhatunk, a,/?-telítetlen savként pl. akrilsavat, metakiv'Isavat, etakrilsavat, krotonsavat, a-metoxi-akrVsavat, a-metiltioaíknilsavat és e savak kis szónatomszámú álkilésztereit (pl. metil- vagy etilészterét) vagy alkálifémsóit (pl. nátrium- vagy káliumsóját) használhatjuk. yíMhidroxisavként pl. 'yj-hidroxi-propionsavat és p'-íiidroxi-vaj savat, míg /S-laktoriként pl. /5-propiolaktont, /?-butiroláktont, a-metil-/J-propiolaktont, a-metoxi-^-propioláktont és a-metiltio^/?-propiolaktont alkalmazhatunk. Bázikus katalizátorként pl. kvaterner ammóniumhidroxidokat (pl. benziltrimetilammóniumhidroxidot) és alkálifémalkoholátokat (pl. nátriummetilátot vagy kálium-tercier butilátot) továbbá szervetlen bázisokat, pl. alkálifémhidroxidoikat vagy -hidnidekat (pl. nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy nátriumhidridet) alkalmazhatunk. A bázissal katalizált reakciót célszerűen 0— 20:0 C°-on, előnyösen 0—70 C°-on végezhetjük el. Előnyöísen a (II) és (III) képletű vegyületekkel nem reagáló inert szerves oldószer jelenlétében dolgozhatunk. Amennyiben (III) képletű vegyületként akrilnitrilt alkalmazunk, a felhasznált oldószer acetonitril vagy valamely keton nem lelhet. Oldószerként előnyösen benzolt, étert, dioxánit vagy kis szénatomszámú alkanololkat (pl. metanolt vagy etanolt) használhatunk. R6

helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) képletű vegyületek felhasználása esetén a 6--helyzetet előnyösen megvédjük. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (II) képletű trieikli'kus vegyületet hangyasavetilészterrel hidroximetilénketon képződése közben kondenzáljuk, majd a terméket metilanilinnal metilanilinometilénketon képződése közben, vagy valamely tiollal (pl. alkilmerkaptámnal, mint n-butil-merkaptánnal; aralkilmerkaptánnal, pl. benzilmerkaptánnal; vagy arilmerkaptánnal, pl, tiofenollal) S-helyettesített tiometilénketon képződése köz-10 15 20 25 !!0 35 40 45 50 55 60 fi5 ben kondenzáljuk. E védő-csoportok bázikus hidrolízissel könnyen eltávolíthatók. E védő-csoportok bevitele nélkül a (II) képletű vegyület a 6-helyzetben megtámadható. A reakciónál közvetlenül a karbonsavak nitriljei, sói vagy észterei keletkeznek, melyek a megfelelő (I) képletű savakká alakíthatólk. A (IV) képletnek, megfelelő allkálilfóms óikat a reakcióelegy ímegsavanyításával könnyen savvá alakíthatjuk. A nitrilek és észtereik pl. alkálifémhidroxídokkal elszappanosíthatók és a kapott sók savanyítással savvá alakíthatók. Az elszappanosítást megfelelő oldószerben (pl. víz, alkoholok, dioxán vagy ezek elegye) végezhetjük el. A reakció hőmérséklete 0—200 C° vagy ennél magasabb hőfok, előnyösen azonban 50—^lOiO C° leihet. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek gyógyászatilag értékes 9'/?,10a-szteroidok előállításánál alkalmazhatók (697.157 sz. belga szabadalom). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 5,9 g 17/3-hidroxi-9/?,10i/?-dezA-androsztán-5--on és 3,5 ml akrilnitril 250 ml vízmentes dioxánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 21 ml 40'%-os metanolos benziltrimetilammóniumhidroxidot adunk. A kapott reakcióelegyet 7 napon át szobaihőmérsékleten keverjük, majd 13—>li5 C°-ra hűtjük, jégecattel megsavanyítjúk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1)000 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 40—150 ml tömény konyhasóoldattal többször extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen petroléter-éter eleggyel kromatografáljuk. A kapott 17!/J4iidroxiJ5-oxo-3,ö-szeko-A-nor-9/3,10a-androsztán-3-nitril szobahőmérsékleten olajos termék. 2. példa: 985 mg káliumot 100 ml vízmentes tercier butanollban oldunk és a kapott kálium-tercier butilát-oldatot 5,9 g n^-hidroxi-Ö/J.liOß-dezA-androsztán-S-an 1.25 ml vízmentes tercier butanollal képezett oldatához adjuk. 30 perces keverés után 2,5 ml frissen desztillált akrilnitril és 2(5 ml vízmentes tercier butanol oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet 1,6 ml jégecettel megsavanyítjúk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter kloroformban oldjuk és az oldatot 2XS0 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen petroléter-éter eleggyel kromatografáljuk. Az ily módon 3