158699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepinszármazékok előállítására
158699 8 -etiiészter előállítása az alábbi módon történik : ,-b) 26,9 g (0,092 mól) 8-metiltÍQ-l'0-klór-10,lldihidro-dibenzo[b,f]tiepin.t (op. 106-H109°) feloldunk 30 ml abszolút benzolban és az oldathoz 47,4 g (0,3 mól) 1-piperazin-karbonsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 500 ml jeges vízbe öntjük és 800 ml 2:1 arányú éter-metilénklorid eleggyel extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel hatszor mossuk, majd vízmentes magnéziumszulifáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajszerű 4-(8-metiltio-10,ll-di:hidro-dibenzo[b,[f]itiepin-10-i^)-l-piperazinkarbonsav-etilésztert .ebben a nyers alakban használjuk fel kiindulóanyagként. . 2. példa: .94,3 g (0,236 mól) 4-^8-meítoxi-lÜ,lil-dihidro-dibenzo [b,í], tiepin-'l!0-il)-il-piperazmkarbonsaiv-etilészterböl (op. 100—1-0I2°) az 1. példa a) bekezdésében leírthoz hasonló módon állítjuk elő a 8-aTiietoxiJ 10-(l^pip!eaiazmU)HlO,lil-'diWd(ix>-<dibenzo{b,f]tiépint, amely 105—lQ7°-on olvad. A kapott szabad bázisból aoetoiios oldatban, éteres sósavoldalt hozzáadásával állíthatjuk elő a dinidrokloridoit, amely etanol; és eitiiacetat eüegyéből történő áitikrisitályosítás után. 179—181°-on olvad. 18,4 g (0,05 mól) 8-metoxi-d0-i(4-acetil-l-piperazinil)-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepint és 40 g (0,71 mól) káliumhidroxidot 200 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyhez ezután 200 ml vizet adunk, az etanolt iedeszülláljulk és a maradékot benzollal kirázzuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot acetonban oldjuk, majd éteres sósavoldat hozzáadásával a diihidrokloridot kicsapjuk. Az etanol és etilaoetáit elegyéből átkrási^yosított 8--metoxi-ilOH(l-piperazmil)-JlO,H-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-dihidroklorid 179—Í8'l°-on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 8-metoxi-il0-(4-acetil-l-piperazinil)-ilO',l l-dihidro-dibenzOi[b,f jtiepin 8-tmetoxi-ilO-klór-JlOjllil-diihidro-dibenzo [b,f]tÍ3pinbőlállítható elő 1-acetilpiperazinnal való reagáltatás útján; a benzol és petroléter .elegyéből átkristályosított termék 156—157°-on olvad. 4. példa: ; a) 4,9 g (0,01 mól) 8-metoxí-10-(4-b.snzil-! l-pip>mzmil)-10,lll-<dihidro-dilbenzo^ rokloridot 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 2 g palládiumos aktívszén katalizátort (5% palládium aktívszénen) adunk és 20° hőmérsékleten 1—2 atm hidrogénnyomás alatt hidrogénezzük. Á hidrogénfelvétel 8 óra alatt befejeződik. A katalizátort ezuitán kiszűrjük, forró etanollal utánamossuk és az egyesített szűrletet szárazra pároljuk. A kapott maradékot benzollal és 2 n nátriumihidroxidoldattal rázzuk, majd z benzolos oldatot ,1 mólos vizes meitánszulfonsavoldattal extraháljuk. A savas vizes oldatot tömény nátronliúggal meglúgosítjuik, majd éter és metilénklorid 2:1 arányú elegyével .kirázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékként kapott bázist acetonban oldjuk és éteres. sósavoldat hozzáadása útján kicsapjuk a dihidrokloridot. Etanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás útján kapjuk a tiszta 8-imetoxi^l 0-1(1-piperazinil)-! 0,11-dihidro-dibenzofb.fjtiepin^dihidrokloridot, amely 179—181 °~ on olvad. A fenti eljárás során kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 8-metoxi-10-i (4-benziH-piperazinil)-l O,lil-dihidro-dibenza[b,f]tiepin előállítása az alábbi módon történik: b) 7,0 g (0,01256 mól) 8-metoxi-10-klór-40,;ll-dilhidro-dibenzo{b,!f]tiepint 40 ml abszolút benzolban oldunk és ehlhez az oldathoz hozzácsepegtetünk 18,0 g (0,1:2 mól) l-benzilpiperazint. A reakcióelegyet 20 óra hosszat forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, majd beleöntjük 200 ml jeges vízbe, azután 25 ml 2 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá és az elegyet benzollal kirázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd 60 ml 1 mólos vizes metánszulfonsavoldattal extraháljuk. A kapott -salvias vizes .oldatot tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, majd éter és metilénklorid 2:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban' történő bepárlás útján eltávolítjuk. A bepárlási maradékot benzol és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott tiszta 8-metoxi-40-<(4-benziM -piperazinil)-űO,íll-dJhidro-diben-zo[b,f]tiepin lli8-^120o-on olvad. A fenti termékből a szokásos módon előállított " di'hidroklorid etanol és etilacetát elegyéből kristályosítva 224-^2: 26 0 -on olvad.. • , A fent leírthoz hasonló módon állítható elő a megfelelő kiindulóanyagokból a 8-metiltio-10-(4-benziPl-piíperazinil)-il0,ill-dihidro-dibénzo:['b,f]-tiepin, valamint ebből a szokásos módon történő sóképzés útján a 8-metiltio-10-<(l-piperazinil)^10,Sll~dihidro-dibenza[b,f]itiepin-hidroklorid, amelynek olvadáspontja 220—322°. 10 15 20 25 :ÍO 35 40 45 50 55 60 A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 4^(8-métoxi-jlO,la-ldi^hidro-dtibfenz)o|[lb,f ]|tiepin-10--il)-l-piperazinkarbonsav-etilészter az 1. példa 35 b) bekezdésében leírthoz hasonló módon állítható elő 8-metoxi-l!0-klór-ilO,ilil-dihidro-dibenzc-fb,f]tiepinfoől l-pipierazinkarfoonsiav-etilászterrál való rieagáltaAása útjián. 40 3. példa: 4
