158699. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepinszármazékok előállítására
158699 4 alkanoTban, pl. metanolban vagy etanolban, előnyösen a reakcióelegy forrpontjának megfelelő hőmérsékleten folytatható le. A reduktív hatás útján hidrogénatomra kicserélhető Y csoportok példáiként az ariimetilcsoportok, mint benzil-csoport. diarilmetil-esoportok, mint a difenilmetil-csoport, vagy az arilmetoxikarbonil-csoportok, mint a benziloxikarbonil-csoport, említhetők. A reduktív hasítás (hidrogénnel, valamely szulfidált nemesfémkatalizátor (erre alkalmas hordozóra felvitt állapotban) jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. rövidszénláncú alkanolban, mint metanolban vágy etanolban folytatható le. Katalizátorként pl. 'aktívszénre felvitt szulíidált palládium- vagy platina-katalizátor kerülhet előnyösen alkalmazásra. A (II) általános képletű kiindulóanyagck pl. az irodalöhíból ismert 8-metoxi- vagy 8-metiltio^lO-j klór-illO A ;lil-dihidro-dibenzo[b4]tiepinből kiindulva állíthatók elő. Ezeket a vegyületeket pl. l-piperazinkaribonsavészterekkel, mint a metil-, etil-, fenil- vagy benzDészterrel reagáltatva a megfelelő ^(S-imetoxi-ilO.ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepinnlO-il)-ll-piperazin;karbonsav- illetve 4->(8-metiltio^l0,!ll-dmidroj dibenzo[b,f]tiepin^lO-il)Hl-piperazinlkarbonsav-észterré alakítjuk. Analóg módon állíthatóik elő a megfelelő tiokarbonsavészterek is. Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyek a piperazingyűrű 4-helyzetében pl. rövidszénlánoú al'kanoilcsoporttal, mint acetilcsoporttal. arilkarbonil-. mint benzoilcsoporttal vagy arilmetil-. mint benzilcsoporttal vannak helyettesítve, pl. a fentihez hasonló módon, a 8-metoxi- vagy 8--metiltio-10-klór-4'0,ll-dihidro-dibenzo[b,f]üepinnek a megfelelő piperazinszármazékokkal, pl. 1-acetil-, 1-benzoil- vagy 1-benzilpiperazinnal való reagáltatása útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű vegyületekét azután kívánt esetben a szokásos módon alakírtíharttjuk át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. így pl. az (I) általános képletű v-^yület valamely szerves oldószerrel készít?tt oldatához a sóképző komponensként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. E reakcióhoz előnyösen olyan szerves oldószert alkalmazunk, melyben a képződő só nehezen oldódik és így a, levált sót szűrés útján elkülöníthetjük a reakcióelegyből. Ilyen oldószerként pl. a metanol, aceton, metiletilketon, továbbá az aceton és etanol, metanol és éter vagy etanol c-s éter elegyei jöhetnek tekintetbe. Az (I) általános képletű új vegyületek szabad bázis helyett valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett addíciós só ajakjában , is alkalmazásra kerülhetnek gyógyszerként. Sóképzésre olyan savak jöhetnek tekintetbe, amelyek anionjai a szóbajövő adagokban nem toxikus hatásúak. Előnyös továbbá, ,hia a gyógyszerkészítményekben jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) általános 5 képletű vegyületekkel sók képzésére alkalmas savak példáiként a sósav, brótnhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulionsav. /V-hidroxi-etánszulfonsav, ecetsav, almasav, • borkősav, citromsav, tejsav, oxilsav, IQ borostyánkősav, fumársáv, maleinsav, behzoesav, szalicilsáv, fenilecetsav, maridulasav ós embonsav említhetők. Az úí hatóanyagok — amint ezt fentebb már 15 említettük' — orális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. Az adagolás mértéke az alkalmazási módtól, az alkalmazott vegyülettől, valamint a kezelt beteg korától és egyéni állapotától függ. E szempontok figye-20 lembevételével a szabad bázisok vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóik napi adagjai ihelegvérű állatok esetében 0,1 mg kg és 10,5 mg kg között lehetnek. Az adagolási egységek, mint drazsék, tabletták vagy vég-25 bélkúpok, valamint ampullák előnyösen 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben tartalmazhatják a találmány szerinti hatóanyagot vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját. 30 Az orális alkalmazásra szánt adagolási egységek hatóianyagként 1—>90% mennyiségi arányban tartalmazhatják valamelyik (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógy-35 szerészeti szempontból elfogadható sóját. Az •lyen készítmények élőállítása céljából a hatóanyagot pl. valamely szilárd por alakú vivőanyaggal, mint tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint bur-40 gonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amdlopiektinnel, továbbá laminária-iporral vagy citrúsvelőporral, cellulózszármazékkal vagy zselatinnal kombinálva, adott esetben símítószerek, mint magnézium-. vagy , kalciumsztearát 45 vagy polietilénglikolok hozzáadásával alakítjuk pl. tablettákká vagy drazsémagokfcá. A drazsémiagokat pl. tömény cukoroldaitokkal vonhaitguk be, melyekhez még pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidöt is adhatunk: alkalmazha-50 tók továbbá bevonószerként illékony szerves oldószerekben vagy oldószerelegyben oldott laklkok is. Az ilyen bevonalokhaz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagmennyiségek megjelölése céljából. 55 Készíthetünk orális beadásra szolgáló adagolási egysegekként összedugható kapszulákat is zselatinból, továbbá zárt kapszulákat zselatin és valamely» lágyítószer, pl. glicerin felhasználásával. Az összedugható kapszulák ä hatóanyagot célszerűen szemesézétt, készítmény alakjában tartalmazhatják, pl. valamely töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy símítószerrel, mint talkummal vagy magnézi«5 umsztearáttal kombináltan, adott esetben stars
