158678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztra-1,3,5(10)-triének acetál-étereinek előállítására
5 158678 6 III. táblázat A nem-Beadott kasztrált Vegyület anyag állat petemcg fészkének súlya, mg kezeletlen — 182 mesztranol 0,1 83 0,14 80 0,2 37 ösztra-'l,, 3 ) 5'(10)-trién-3,17/?-diol-il7^(l,4-0,15 60 -dioxan-2«-il)-éter 0,2 44 ösztra->l,3,5(10)-trién-3£70-diol-17-<l,4-0,15 62 dioxan^2j/Ml)-éter 0,2 ' 48 3-metoxi-nl 7/3-<(l ,4-dioxan-i2ía:-iloxi)-ö:Sztria-0,15 -l^^ílOHrián 0,2 38 ösztra^l,3,5)(10)-trién-3,!7;i?-<dioP17-i(l,4-0,1:5 9:3 -oxatian-i2^-il)-jéter 0,2 60 A fenti táblázatokban 'összefoglalt kísérleti adatok összessége bizonyítja, hogy a találmány szerint előállított új termékek fogamzásgátló hatásúak és alkalmazhatók a nőbetegek knmaktériumos kezelésére is. Az új vegyületek előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol R hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, aciloxi-, benziloxi-, vagy benzoiloxi-csoportot, Rx hidroxil- vagy aciloxi-csoportot, R2 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkilcsqportot, vinil-, etinil- vagy klóretinil-csoportot jelent, mimellett R és RÍ közül az egyik egy (II) általános képletű csoportot (amelyben X oxigén vagy kénatomot jelent) is képviselhet, vagy pedig Rx és R 2 együtt egy oxo-csoportot vagy egy O—CH2 I O^OH2 képletű csoportot képvisel — katalizátor, még pedig foszforoxiklorid, polifoszforsav, sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, trifluorecetsav, maionsav, oxálsav, perklórsav vagy bórtrifluorid jelenlétében 0 C° és 180 C° közötti hőmérsékleten 1,4-dioxénnel vagy 1,4--oxatiénnel reagáltatunk. A fenti meghatározásban szereplő aciloxicsoportok előnyösen valamely legfeljebb 18 szénatomos, telített vagy telítetlen, egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy pedig gyűrűs, cikloalifás vagy aromás karbonsavból származhatnak és funkcionális csoportokkal, mint hidroxilcsoporttal, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-5 csoporttal, legfeljebb 18 szénatomos aciloxicsoporttal, nitrocsoporttal, aminocsoporttal vagy halogématommal helyettesítve is lehetnek. Az észter-csoportok jellegzetes példáiként a 10 következők említhetők: acetát, pro'piónát, valerát, kapronárt, önantát, benzoát, trimetilacétát, a-tercbutil-acetát, fenoxiacetát, ciklopentilpropionát, aminoacetát, a-klóracetát, /3-klórpropionát, morfolinoacetát, propionilglikolát és 15 sztearoil-glikolát. A kiindulási anyagként alkalmazott (I) általános képletű vegyületnek katalizátor jelenlétében 1,4-dioxénnel [11/a, vö. R. K. Summerbell 2Ü és R. R. Umhoefer, J. Am. Chem. Soc. 61, 3016 (1939)], ill. 1,4-oxatiénnel [H/ib, wö. V. E. Parham és mtsai, J. Am. Chem. Soc. 74, 1824 (1952)] történő reagáltatását vízmentes körülmények között, 5 perctől ;96 óráig terjedő ideig 25 folytatjuk le; a ciklusos vinilétert legalább egy egyenértéknek megfelel- mennyiségben '(a kiinduló szteroidban jelenlevő minden egyes hidroxil-csoportra számítva) alkalmazzuk, egymagában vagy valamely, a reakció szempontjából „„ közömbös oldószer, mint benzol, toluol, tetrahidrofurán, dietiléter, dimetilszulfoxid, etilacetát, dimetilformamid, dioxán vagy ezek elegyei jelenlétében. „c. így Pl- na ösztronból (VIII) indulunk ki és ezt l,4^dioxénnel reagáltatjuk benzolban, katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében, ajkkor a {IX) képletű í3w(l,4-dioxan-2-il)-étert kapjuk, míg Iha ugyanezt a vegyületet 1,4-oxatiénnel reagáltatjuk, akkor ösztra-1,3,5-(10)-trién-3-ol-Jl 7-on-3^(l ,4-oxatian-2-il)-éter, tehát a csatolt rajz szerinti i(X) képletnek megfelelő vegyület a reakció terméke. A (IX) és (X) képletű vegyületek attól függően, hogy milyen oldószerből kristályosítottuk és hányszor kristályosítottuk át őket, különböző optikai forgatóképességet mutathatnak. Az említett reakciók közvetlen, tisztítatlan terméke kb. 1 : 1 arányban tartalmazza a két diasztereoizomer elegyét, amelyek a dioxanil- vagy oxatianil csoport bevitele során létrejönnek, minthogy az említett csoportok 2. szénatomja egy új aszimtmetria-centrumot hoz létre a molekulában. " Az így létrejövő termékek térbeli szerkezetét és kialakulását a csatolt rajz szerinti (IXa), (Xa), i(IXb), (IXc), ill. i(Xb) és (Xc) képletek szemléltetik; a képletekben :St a szteroid-molekula maradékát képviseli. 60 A (IX) és i(X) fcépletű vegyületek sztereoizomer-alakjai frakcionált kristályosítással vagy alumíniumoxid- vagy szilikagél-oszlopon történő kromatografálással vagy gázkromatográfiával 65 választhatók szét; az így kapott tiszta anomeó
