158671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-dezacetil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékok előállítására

7 158671 8 is. Ezek a sók pl. a szabad vegyületeknek vagy belső sóknak bázisos vegyületekkel, adott esetben ioncserélők segítségével történő kezelés útján állíthatók elő. Savaddiciós sók elsősorban erős szervetlen savakkal, mint sósav-, brómhidrogén- vagy kénsavval, vagy erős szerves savaikkal, mint erős szulfonsavakkal, pl. metánszulfon-, 2-hidroxi-etánszulfon- vagy p-toluolszulfonsav, valamint erős szerves karbonsavakkal, pl. trifluorecetsav, képezett sók. Ezeket a sókat pl. a szabad vegyületeknek a megfelelő erős savakkal, kívánt esetben ioncserélők segítségével való kezelése útján kaphatjuk. Belső, kötött-ionként fellépő sók pl. valamely savaddiciós sónak alkalmas, gyengén bázisos ioncserélővel történő kezelésével vagy valamely bázissal az izo-elöktromos pontig való titrálásával, vagy valamely bázissal alkotott sóból savval való kezeléssel kaphatók. A szabad formában levő új vegyületek és sóik közötti szoros kapcsolatok következtében az előzőekben és a következőkben szabad vegyületeken és sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületök is értendők. A találmány szerinti eljárás útján kapható izomerkeverékek, így a racemátok, önmagában ismert módon az egyes izomerekre, így az antipódokra (az utóbbiak pl. diasztereoizomer sók keverékeinek alkalmazásával) szétválaszthatok. A találmány szerinti vegyületeket hígítószerek vagy oldószerek jelen- vagy távollétében, adott esetben kondenzálószerek és/vagy katalizátorok alkalmazása mellett, ha szükséges, hűtés vagy melegítés köziben és/vagy zárt edényben nyomáson és/vagy inersgáz-, pl. nitrogéngáz-atmoszférában állítjuk elő. A találmány kiterjed azokra az eljárásváltozatokra is, amelyek során az eljárás valamely közti szakaszában közbeeső termékként keletkezett vegyületből indulunk ki és a még hiányzó eljárási lépéseket folytatjuk le, vagy az eljárást valamelyik tetszőleges lépésnél megszakítjuk, továbbá a kiindulóanyagokat az adott reakciófeltételek mellett képezzük, vagy a reakciökomponenseket adott esetben származékaik, így sóik alakjában alkalmazzuk. Előnyösen olyan kiinduló anyagokat használunk és a reakciófeltételeket úgy választjuk, hogy a bevezetőben mint különösen kiemelt vegyületekihez jussunk. A találmány során alkalmazásra kerülő kiinduló anyagokat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így a (II) képletű kiindulóanyagot úgy kapjuk, hogy valamely 7-N-acilamino-cefalasporánsavat, amelyben az acilcsoport egy könnyen lehasítható acilgyököt, így a fentnejvezett gyökök egyikét, pl. a karbo-tare.-butiloxi-csoporto.t képvisel, vagy előnyösen annak valamely sóját, pl. alkálifém- vagy ammóníumsóját, valamely vizes acetilészteráz-oldattal (amelyet pl. Bacillus subtilis útján való . fermentációval, ezt követően a sejtanyag elkülönítése, ez utóbbinak egy alkalmas sóoldattal történő feltárása és az enzimtartalmú oldatnak valamely alkalmas adszorbensen való tisztításával állítunk elő) kb. 7,3 pH-értéken kezeljük, a kapott O-dezacetil-7-N-acilarninocefalosporánsav-vegyületet valamely adott esetben N-helyettesített karbaminsav alkalmas származékával, különösen belső anhidridjével, így valamely izocianáttal, vagy e vegyület egy sójával kezeljük és egy így kapható O-dezacetil-O^karbamoil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-vegyületben a könnyen eltávolítható acilcsoportot, egy karbo-terc.-butiloxi^csoportot pl. trifluorecetsavval történő kezeléssel lehasítjuk. Valamely (I) képletű védett amino-csoporttal rendelkező kiinduló anyagot (II) képletű kiinduló anyagnak Rx-OH képletű amino-védett savval vagy ennek valamely származékával a fent leírt 'módszer szerint történő acilezésével, továbbá 7-amino-cefalosporánsav vagy alkalmas származéka, így szilícium- vagy óntartalmú termékének egy ilyen savval vagy származékával való acilezésével, az acetil-csoportnak ismert módszer szerint acetilészteráz segítségével való enzimes lehasításával és a kapott vegyületnek valamely alkalmas karbaminsav-származékikal, így valamely izocianáttal történő kezelésével, adott esetben valamely szilícium- vagy óntartalmú terméknek a szabad savvá történő átalakításával kaphatunk. Valamely (I) képletű védett 4-karboxil-csoporttal és adott esetben védett amino-csoporttal rendelkező kiinduló anyagot pl. úgy képezhetünk, hogy vagy az O-dezacetil-Onkarbamoil-7-amino-cefalosporánsav megfelelő savszármazékában, különösen egy reduktív úton vagy savas, semleges vagy gyengén alkalikus reakciókörülmények között a szabad savvá átalakítható észterében, valamint anhidridjében az amino-csoportot pl. a fent leírt eljárás szerint adott esetben amino-védett Ri-OH képletű savval, vagy ennek valamely származékával acilezzük, vagy egy adott esetben amino-védett 7-N-Rj-amino-cefalospoiránsav valamely megfelelő savszármazékában az acetil-csoportot enzimes úton lehasítjuk és megadott módon egy karbamoil-csoporttal helyettesítjük és, kívánt esetben, az Rx amino-csoportját védő acil-csoportot lehasítjuk. A védett kiinduló anyagokhoz juthatunk továbbá, ha valamely O-dezacetil-7-N-acilamino-izocefalosporánsavat, ahol acil az Rr

képletű amino-védett gyököt vagy valamely könnyen lehasítható acilgyököt, pl. a karbo-terc.-butiloxi-gyököt képviseli, vagy előnyösen ennek valamely savszármazékát HO—Ci(=0)—NH— —{C(—0)]„—R2 képletű karbaminsawal, előnyösen ennek reakcióképes származékával, így valamely megfelelő izocianáttal kezeljük, és tetszés szerinti sorrendben valamely így kapott vegyületben az Rx acilgyöktől eltérő acil-csopor-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4