158671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 0-dezacetil-7-N-acilamino-cefalosporánsav-származékok előállítására
3 n értéke elsősorban 0, de lehet 1 is. A találmány szerinti vegyületek izomer-keverékeik formájában, pl. mint racemátok, vagy tiszta izomerek, pl. mint antipódok fordulhatnak elő. Az új vegyületek tartós baktériumellenes hatást mutatnak gram-pozitív, mindenekelőtt azonban gram-negatív baktériumok, pl. Staphyloceoccus aureus (penicillinrezisztens), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhosa, Pseudomonas és Bacterium proteus ellen, amely hatás pl. állatkísérletekben, pl. egereken igazolható. Ez utóbbiak esetében a találmány szerinti vegyületek szubkután, különösen azonban orális adagolás esetében kb. 0,001 g/kg—0,3 g/kg-os dózisokban kemoterápiásán hatásosak. Emellett az új vegyületek orális adagolásnál a szubkután adagolással egyező kiváló hatást mutatnak. A találmány szerinti vegyületeket ezért baktériumellenes szerekként gram-pozitív vagy gram-negatív, különösen a fentemlített mikroorganizmusok által okozott fertőzéseik kezelésénél alkalmazhatjuk, felhasználhatjuk továbbá ezeket a vegyületeket állat-takarmányok adalékanyagaként, élelmiszerek tartósításához vag;^ fertőtlenítő-szerekként. A találmány elsősorban olyan (I) képletű vegyületekre, valamint adott esetben belső sóikra vonatkozik, ahol Rx valamely ciklusosán helyettesített amino-ecetsavgyököt és R, valamely adott esetben klór-szubsztituált rövidszénláncú alkilgyököt jelent és n értéke 0; ezek a vegyületek a fent megadott kifejezett antibakteriális hatást mutatják. Ezek a vegyületek elsősorban az 0-dezacetil-Q-(N-/?-klóretilkarbamoil)-7-N-(a-amino-fenilacetil)-amino-cefalosporánsav, valamint a megfelelő 0-dezacetil-0-(N-metilkarbamoil)- és 0-dezacetil-0-(N-etilkarbamoil)-vegyület és ennek adott esetben belső sói állatkísérletek, pl. egereken végzett kísérletek esetén, kb. 0,001 g/kg—0,3 g/kg-os dózisokban történő szubkután és különösen orális adagolásnál tartós, kiváló antibakteriális hatást mutatnak a fentnevezett, pl. gram-pozitív és különösen gram-negatív mikroorganizmusok ellen. A találmány szerinti vegyületeket önmagában ismert módszerek szerint állíthatjuk elő, pl. úgy kapjuk őket, hogy a (II) képletű vegyületekben a 7-amino-csoportba Rt acil-gyököt viszünk be. A fenti reakciót önmagában ismert, különösen a gyengén bázisos amino-csoportoknak aminosavakkal történő acilezésére alkalmas módon végezhetjük, pl. úgy, hogy a (II) képletű kiinduló anyagot valamely savaddiciós sóval, különösen valamely Rj-OH képletű sav savhalogenidjének, elsősorban kloridjának valamely haloidsawal, pl. sósavval alkotott sójával átalakítjuk. Továbbá a (II) képletű kiindulóanyágnak valamely Rj-OH képletű sav — különösen olyan sav, amelyben a szabad amino-csoport a 8671 4 karboxil-csoporthoz «-helyzetben van — N-karboxiarihidridjével (Leuchs-féle anhidrid) történő kezelés útján ugyancsak a kívánt (I) képletű vegyületekhez juthatunk. 5 A találmány szerinti vegyületek ugyancsak előállíthatók, ha (I) képletű vegyületekből, ahol Rx a megadott jelentésű és ahol az Rr szubsztituensben a szabad amino-csoport és/vagy a 4-karboxi-csaport védve vannak, a védőcsopor-10 to(ka)t leihasítjuk és, kívánt esetben, az így kapott szabad vegyületet sóvá, vagy a kapott sót szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk és/vagy, kívánt esetben, az izomerkeveréket az egyes izomerekre szétválasztjuk. 15 Valamely védett amino-csoport elsősorban egy olyan N-acilamino-csoport, amelyben az acilgyök könnyen lehasítható és elsősorban a szénsav valamely félészterének acilgyökét je-20 lenti, amely előnyös módon savas vagy reduktív úton, valamint fotolízis segítségével lehasítható. Savas körülmények között, pl. erős szerves karbonsavval, mint halogén-(rövidszénláncú)-alkánkarbonsavval, elsősorban trifluor-25 ecetsavval való kezelés útján lehasítható ilyen jellegű gyökök pl. karbo-(rövidszénláncú)-alkoxigyökök, amelyekben a rövidszénláncú alkilrész valamely a-helyzetben többszörösen elágazó rövidszénláncú alkil-csoportot képvisel 30 és/vagy «-helyzetben aromás jellegű ciklusos helyettesítőket, mint aromás csoportokat, pl. fenil-, valamint bifenilil-, pl. 4-bifemlil-gyököket vagy aromás jellegű heterociklusos csoportokat, pl. 2-furilgyököket tartalmaz, külö„5 nősen a karbo-terc.-butiloxi-, valamint a karbo-tieirc.-pentiiioxigyöik, a karbo-difenil-metoxi-, a karbo-2-!(4-bifenil)-2-propiloxi-, a karbo-1,1--difeniletoxi- vagy a karbo-2-furfuriloxigyök, valamint a karbo-cikloalkoxi-gyökök, amelyekben a cikloalkilrész előnyösen policiklusos cikioalkil-csoportot jelent, különösen a karbo-adamantiloxi-gyök jönnek tekintetbe. A szénsav félésztereinek reduktív úton — pl. katalitikusan, így fém-, pl. nikkel- vagy 45 palládiumkatalizátorokkal aktivált hidrogénnel, vagy naszcens hidrogénnel, amely pl. fémeknek, pl. cink, vagy fémötvözeteknek, -amalgámoknak vagy -sóinak, mint kobalt-íl-acetát, alkalmas hidrogénleadószerekre, így savakra, 50 különösen rövidszénláncú alkánkarbonsavakra, elsősorban ecetsavra, vagy alkoholokra, így rövidszénláncú alkanolokra történő behatás útján állítható elő — lehasítható acilgyökei pl. karbo-(rövidszénláncú)-alkoxi-gyökök, amelyek -55 ben a rövidszénláncú alkilrész «-helyzetben aromás csoportokkal, különösen fenilgyökökkel, vagy y?-helyzetben halogénekkel, különösen klóratomokkal van helyettesítve, különösen a karbo-2,2,i2-triklóretoxi-, valamint a karbo^2-60 -jódetoxi- vagy karbo J benziloxigyök jön számításba. Olyan karbo-:(rövidszénláncú)-alkoxi-<:soportok, amelyekben a rövidszénláncú alkilgyök 65 ff-helyzetben egy rövidszénláneú alkoxi-, pl. 2
