158641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoindolin előállítására
1S8041 3 4 A találmány tárgya eljárás izoindolin előállítására, oly módon, hogy a) a (II) általános képletű o-halogén-metitbenzil-amino-metánszulfonsavakkal — ahol X klór- vagy brómatomot jelent — valamely ali- 5 fás alkoholban,- így metanolban vagy etanolban, trietilamih vagy trietanolamin jelenlétében 65— 80 C°-on keverés közben 5 órán át gyűrűzárási reakciót hajtunk végre, majd a forrásig meílegített reakcióelegybe 3 órán át sósavgázt io vezetünk, vagy a reakcióelegyről az , oldószert ledesztilláljuk és a maradékot tömény sósavval 3 órán át melegítjük és vákuumban szárazra pároljuk, vagy 15 b) a (II) általános képletű o-halogén-metilbenzilamino-metánszulfonsavakat 3 órán keresztül hevítés közben erős savakkal, így sósavval vagy brómhidrogénsavval reagáltatjuk, a kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson ^0 szárazra pároljuk, a maradékot etanollal elegyítve ismét szárazra pároljuk, s így a kiindulási vegyületet a (III) általános képletű o-halogénmétil-benzilamin^hidrdkloriddá hasítjuk — ahdl X jelentése a (II) képlet szerinti — majd 95 a (III) képletű vegyülettel ugyanazon edényben, valamely szerves oldószerben, így metanolban, etanolban, izopropanolban, benzolban, toluolban, dioxánban vagy dimetiilformamidbah 45— 90 C° hőmérsékleten valamely szerves vagy 3Q szervetlen bázis, így például trietilamin, trietanolamin vagy ammónia jelenlétében 2—8 órás keverés közben gyűrűzárási reakciót hajtunk végre, a reakcióelegyet bepároljuk, ill., ha valamely apoláros oldószeriben dolgoztunk, „5 a kiváló csapadékot leszívatjuk, a bepárlási maradékot, ill. a csapadékot 35%os nátriumhidroxiddall elegyítjük, a lúgos oldatot éterrel, benzollal, vagy toluollal extraháljuk, az extraktumot vízmentés nátriumszulfáton 40 megszárítjuk, és normál nyomáson, majd nitrogén atmoszférában vákuumban desztilláljuk. A találmány tárgyát képező egylépéses ei'járás segítségével az izoindoliht igen egyszerűen, jó termeléssel állíthatjuk elő. 45 Az izoindolin gyógyászatilag jelentős vegyületek, az izöindolin-2^karbonsävamidok előállításának fontos közti terméke (152.488 sz. magyar szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárás kiviteli módját 5Q az alábbi példák részletesen szemléltetik. 1. példa: á) 0,05 mól (17,75 g) o-klórmetil-bénzil-hexametilén-tetfaminium-kloridot 0,40 mól (25,6 g) kéndioxid 2-00 ml víziben készült jéghideg oldatával elegyítünk, majd az elegyítés után 20 percig 30 C° alatt kevertetjük. A fenti idő elteltévél a kivált csapadékot szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd a kapott o-klórmetíl-benzilamino-metánszülfonsavat levegőn szárítjuk. Hozam 12,3 g (az elméletinek 98,'0%-a). Op'.: 127—129 C° (étanolből). C9 H 12 NO a CIS (249,71). b) 0,1 mól (25,0 g) o-íklórmétíl-benzílamino-métánszulfonsav, 0,11 mól (18,4 g) trietanolamin és 250 ml etanol elegyét 5 órán keresztül az elegy forráshőmérsékletén hevítünk, majd az etanolt ledesztilláljuk. A desztillációs maradékhoz 2O0 ml tömény sósavat adagolunk, majd a kapott oldatot 3 órán keresztül forraljuk. Ezután szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot 100 ml 35%-os nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, a lúgos oldatot 3X100 ml éterrel kirázzuk, végül az éteres extraktumokat vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk; normál nyomáson, majd nitrogén atmoszférában vákuumban desztilláljuk. A 102—104 C° forrpontú párlat a gázkromatográfiás analízis szerint 98%-nál nagyobb anyagtartalmi izoindolint tartalmaz. A hozam 6,54 g (az elméletinek 55%-a). 2. példa: 0,1 mól (25 g) o-klórmetil-benzilamino-metánszulíonsav, 0,11 mái (15,4 g) trietilamin és 290 ml etanol elegyét 5 órán keresztül forráshőmérsékleten hevítjük, majd további forralás közben 3 órán át sósavgázt vezetünk az elegybe. A fenti idő elteltével az elegyet szárazra pártijuk, s a párlási maradékot az l.b) példa szerint dolgozzuk fel, azzal a különbséggel, hogy extrahálószerként éter helyett benzolt alkalmazunk. A hozam 6,0 g (az elméletinek 50,4%-a). 3. példa: a) 0,173 mól (70,0 g) o-brómmetil-benzil-hexametilén-tetraminiumbromid 470 ml vízben ké^szült jéggel hűtött oldatába 3 órán keresztül kéndioxidot vezetünk be. A fenti idő elteltével a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd levegőn szárítjuk. Ilyen módon 31,5 g o-brómmetil-benzilamino-metánszulfonsavat kapunk. (Kitermelés az elméleti termelés 60,9%-a). A kapott anyag olvadáspontja 134—136 C°. C9 H 12 iNO a BrS (294,17). b) 0,075 mól (22,0 g) o-brómmetilnbenzilamino-metánszulfonsavat, 0,075 mól (7,5 g) trietilamint és 250 ml metanolt 5 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd a fenti idő leteltével szárazra párolunk. A desztillációs maradékot ezután 3 órán keresztül 200 ml tömény sósavval forraljuk, szárazra pároljuk, végül az l.b) példában ismertetett módon feldolgozzuk, A hozam 3,8 g (az elméletinek 42,7%-a). 4. példa: 0,1 mól (25,0 g) o^klórmetil-behzilamino-metánszulfonsavhöz hozzáadunk 300 ml tömény sósavat, majd a kapott elegyet 3 érán keresztül vízfürdőn hevítjük. Ezután vákuumban szárazra pároljuk, a desztillációs maradékot 250 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 E0 55 60 2
