158624. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-diklór-4,6-ösztradién-származékok előállítására
158624 és ízesítőkkel együtt a kívánt felhasználási alakúvá, így tablettákká, drazsékká kapszulákká, szuszpenziókká vagy oldatokká alakítjuk. Az így előállított gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció az alkalmazási formától függ. így egy tabletta előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmaz, míg a parenterális felhasználásra szolgáló oldatok ml-enként 1—20 mg hatóanyagot tartalmaznak. A tabletták például az alábbi összetételűek lehetnek: 5000 mg 4,6-diklórjl7'/?-acetoxi-!l8metil-17a-etinil-4,!6-ösztradién^3-bn, mikron méretűre aprítva (szemcseméret 2— 8 mikron, egyes esetekben 16 mikronig) tejcukor (DAB 6) kukoricakeményítő (USP 16) talkum (DAB 6) zselatin, fehér (DAB 6) nátriumlaurilszulfát (USP 16) p-oxibenzoesav-metilészter (DAB 6, 3. pótlás) 0011 mg p-oxibenzoesav-propilészter (DAB 6, 3. pótlás) 24000 mj 45065 mj 4000 mj 1400 mj 0500 nij 00.24 mi 10 15 20 25 80000 mg tablettasúly. A találmány értelmében úgy állítjuk elő az I általános képletű racém (rac.) és optikailag aktív (nat.) 4,6-diklór-4,6Jösztradién-származékokat, hogy egy II képletű megfelelő 6-klór-4,6-ösztradién — amely képletben R hidrogénatomot, alkil- vagy tetrahidropiranil-csoportot vagy savmaradékot jelent — pozitív és negatív klóriont szolgáltató reagensekkel reagáltatunk, és a kapott triklór-terméket bázissal ke-. zeljük, és R kívánt jelentésétől függően adott esetben az észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportot hidrolizáljuk vagy a szabad hidroxilcsoportot észterezzük vagy éterezzük. Pozitív és negatív klóriont a reakció alatt megfelelő klórtartalmú vegyületekből teszünk szabaddá. Pozitív klórión keletkezik például N-klór-acilamidókból, ill. -acilimidekből, előnyösen -acetamidból és -szukcinimidből, azonban hipokloritokból, így terc. butil-hipokloritból is. Negatív klóriónt szolgáltató reagensekként kloridok, előnyösen litiumklorid jönnek számításiba. Ezen túlmenően elemi klórt is fel lehet hasítani pozitív és negatív klóriónra. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk e', hogy az ecetsavban oldott szteroidot litiumkloriddal és N-klór-szukcinimiddel reagáltatjuk erős vízmentes sav, így hidrogénklorid jelenlétében dioxánban vagy tetrahidrofuránban. A .^-helyzetű kettős kötés klórozása útján a megfelelő 6,6,7-triklör-vegyület képződik, amelyet klórhidrogén-lehasítás céljából előnyösen szerves bázissal kezelünk. A klórhidrogén-lehasadással egyidejűleg . egy klóratom 4-es helyzetbe vándorol. A klórozás és a klórhidrogénlehasadás enyhe körülmények mellett, előnyösen szobahőfok körüli hőmérsékleten megy végbe. Az észterezési, éterezési és elszappanosítási reakciók ezt követően ismert módszerekkel folytathatók le. Észterezés céljából a savas vagy bázisos reagensek jelenlétében savanhidriddel, ill. -halogeniddel lefolytatott reakciót, és a kívánt savval trifluorecetsavanhidrid jelenlétében való reagáltatást említjük meg. Elszappanosítás céljából a 17-karbonsavésztereket bázisokkal, például alkálihidroxiddal, -alkoholáttal vagy -karbonáttal kezeljük víz jelenlétében, előnyösen alkoholos oldatban, adott esetben oldódást elősegítő anyag hozzáadása mellett. A 17-tetrahidropiraniIéter előállításához a 17-hidroxi-vegyületet dihidropiránnal reagáltathatjuk sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Az alkil-csoporttal való éterezést alkilhalogeniddel végezzük bázikus kondenzálószer, így pl. ezüstoxid jelenlétében. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként használt, II általános képletű vegyüle-30 tek önmagukban ismert módszerekkel pl. az alábbi módon, állíthatók elő: A). rac.-6-Klór-lí/?-acetoxi-18-metil-17a-etinil-4,6-ösztradién-3-on előállítása. 35 40 45 50 55 60 Szobahőmérsékleten reagáltatunk rac.-17/j-acetoxi-18-metil-17a-etinil-4-ösztrén-3-ont hangyasavetilészterrel tömény kénsav jelenlétében dioxánnal. A kapott rac.-3-etoxi-17/?-acetoxi-18--metil-17a-etinil-3,5-'ösztradiént- (op.: 175—1:83°) , N-bróm-szukcinimiddel 6-os helyzetben brómozzuk, és az így kapott ^ß-bvom-ilß-ace'io-K.i-18-metil-17a-etmil-4-ösztrén-3-onról dimetilformamidban litiumbromid és litiumkarbonát jelenlétében brómhidrogént hasítunk le. Ilyen módon rac.-il7i/S-acetoxi^l8-metil-17a-etinil-4,6--ösztradién-3-ont kapunk, 167,5—'172 C° olvadásponttal. A klóratom 6-os helyzetbe való beviteléhez a m-klórperbenzoesavval képezett 6g,7a-epoxidot klórhidrogénnel kezeljük ecetsavban szobahőmérsékleten. A rac.-<6'/?-klór-7a-hid.rox.i.-17í/í-acetoxÍ-18-metiP17ia-etinil-4-ösztrén-3-ont metáns'zulfonsavkloriddal piridinben a megfelelő 7-meziláttá alakítjuk, amelyet piridinben nátriumacetát jelenlétében végzett hevítéssel rac.-ö-klórHlT/J-acetoxi-lS-metil-not-etinil-4,6-ösztradién-3-onná alakítunk (op.: 203—,205 C°). B) natj6-Klór-l7;/ J-acetoxi-18-metil-.l7a-etinil-4,6-ösztradién-3-on előállítása nat.-17ly ö-Acetoxi-l!8-metil-17a-etinil-4-ösztrén-3-ont az A) példában ismertetett analóg Ci, módon alakítunk át 3-enol-etiléterré. Brómo-2
