158572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkilezett lizergsav-amidok előállítására

158572 végbe, és melléktermékként a lizergsav 6 és 8 helyzetiben alkilezett származékai is keletkeznek. A találmány alapja az a felismerés, hogy gyógyászatilag hatásos vegyületeikhez jutunk, ha a lizergsavnák vagy 1-alkál-hzergsavnak triptofán- vágy hisztidin-észterekkel képezett savamidjaiit alkálilföldfém-bórhidridekkel amido-alkohol^vegyületekké redukáljuk, majd a lizergsav, illetve triptofán és indol molekularész alikilezhető amtocsoportjait egy reakcióban alkilezzük. . Eljiárás gyógyászatilag hatásos I általános képletű alkilezett lizergsavamidok előállítására •— a képletben Rí a II és III képletekkel megadott csoportokat jelenti, ahol R3 rövidszénláncú alkilcsoportót jelent, és R4 jelenítése alkil-^csoport —, amely abban áll, hogy valamely IV képletű vegyületet — ahol R( jelentése fenti és R3 hidrogén-atomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, R2 jelentése rövid szénláncú alfcilcsoport, és R'4

hidrogénatomot jelent — alkáliföldfém-lbönhidridekkel szelektíven redukálunk, és a kapott vegyületet alkilezőszerekfcel I képletű vegyületté, vagy kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárás értelmében célszerűen úgy járunk el, hogy a lizergsav at vagy 1-Haikil-lizergsavat savkloriddá alakítjuk, azt triptofáni- vagy hisztidin-ésaterekkel kapcsoljuk, az észtercsoportot alkáliföldfém-bórhidridekfcel alkohol-csoporttá redukáljuk, az amido-alkdhol-vegyületeket cseppfolyós ammóniában alkilhalbgenidekkél alkilezzük, és a keletkező dialkil-vegyületeket kívánt esetben savaddiciós sókká alakítjuk. A kiindulási anyagként használt lizergsavkloridot és l-alkillizergsav-kloridot úgy állíthatjuk elő, hogy a lizergsavat acstonitril-foszfortriklorid közegben foszforpentakloriddal klórozzuk, a szilárdan kiváló savklorid-klórhidrátot szűrjük, petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. A lizergsavklorid-klórhidrát és az 1--alkil-lizergsavklorid-Jklórhidrát triptofán-íhisztidin-észterekkel való kapcsolását kloroformizopropilalkohol vagy kloroform-terc. butilalkohol közegben savmegkötőszer (pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük. A, lizergEav-aniid-észteíeket a találmány szerinti eljárás értelmében úgy is redukálhatjuk, hogy az aíUkáliföldfém^bórhidridekiet a reakcióelegyben in situ állítjuk elő alkálLföldfémsók és alkálibárihidridefc reakciójával. Az alkáliföldfénnsók közül jó oldhatóságuk miatt a bárium-, kalcium- és magnéziuim-halogenideket célszerű alkalmazni. Alkálibórhidridként mind a nátrium, mind ikáliumbórhidrid megfelelő. A redukciót előnyösen végezhetjük kalciumbőrthidriddel, melyet a reakcióelegyben kalciumkloridból és nátriumlbórhidridből állíthatunk elő. A redukció közegeként víz, alkohol és vizes alkohol alkalmazható előnyösen. Az előnyös hőmérsékleti tartomány —10—+5 C° között van. A. redukcióval előállított lizergsav-alkanolamidok alkilezésiét célszerűen cseppfolyós ammóniáival nátriumamid jelenlétében alkilhaloganidekikel végezhetjük. Alkilhalogenidkénl 5 előnyös alfciljodidokat alkalmazni. Nagy tisztaságú anyagok nyerése céljából a termékeket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással tisztíthatjuk. Az eluálást pl. alko-10 hol-víznkloroform oldószereleggyel végeztetjük. Kívánt esetben a termékekből — elsősorban a vízben való oldhatóság növelése céljából — savas addíciós sókat képezhetünk. Alkoholos oldatból előnyösen maleinsavval vagy borkőig savval választhatunk le sót. A találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek in vitro izolált szerveken és in vivo erős antiszerotonin hatással rendelkeznek. E specifikus hatás mellett egyik anyagnál sem nyil-20 vánul meg központi idegrendszeri stimuláló hatás és különiböző vegetatív idegrendszeri hatások sem jelentkeznek; így mentesek az egyes lizergsavHSzáraraazékoknál ismert toxikus idegrendszeri sajátságoktól. 25 A találmány szerinti eljárás főbb előnyei a következők: a) A kiindulási lizergsavból minden mellékreakoió nélkül jó termeléssel az új termékek állíthatók elő. b) Az észter-csoport redukciója 30 és az amin-csoportok alkilezése teljesen szelektíven és magas hozammal végezhető el. c) A végtermékek a gyógyászati alkalmazáshoz szükséges nagy tisztasággal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárás foganatosítására 3Í3 az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: 40 l-Metil-d-lizergsav-H2-amido-l-tódroxi-3--imidazolil^propán-biimaleinát előállítása a) 1-Metil-d-iizergsav s 45 600 mg fémnátriumot 250 ml cseppfolyós ammóniában keverés közben oldunk és hozzászórunk kb. 200 mg ammóniumlkloridot. A kék szín eltűnése után hozzáadunk 2 g szárított és jól elporítotít D-lizergsavat. A reakcióelegyhez 50 4,8 g metiljjodid 10 ml absz. éteres oldatát csepegtetjük. 10—15 perc eltelte után vákuumban szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot 7 ml alkohollal megnedvesítjük és 28 ml vízzel hígítjuk. Az oldat pH-ját hűtés köziben eoetsav-55 val pH 7-re állítjuk. A kristályosan kiváló 1--Äfetil-d-lizergsavat több napon át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük, vízzel és alköhoEal mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 60 b) 1 -Metil-d-lizergsavklor id-klónhidrát 44 ml vízmentes aoetonitril és 22 ml foszfortriklorid elegyében kevertetés köziben 2 g fris-65 sen szárított, jól elporított l-Metil-d-Hzergsavat 2