158501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-fenoxi-ecetsav-származékok előállítására
158501 piridinben hajtjuk végre, ha pedig a savat használjuk, a reakcióelegyhez előnyösen egy fifÖs savat, például p-toluolszulfonsavat adunk katalitikus mennyiségben, A II általános képletű savhalogenid, előnyösen bromid vagy klorid alkalmazásakor a reakció exoterm, és ezért ilyenkor célszerű hűtést alkalmazni. Ha eközben hidrogénhalogenid szabadul fel (olyan III általános képletű vegyületek alkalmazásakor, amelyek képletében M hidrogént jelent), annak megkötésére előnyös a reakciót savlekötőszerek, például alkálifémkarbonátok (pl. kaliumkarbonát) vagy alkalmas szerves bázisok, például piridin vagy trietilamin jelenlétében végrehajtani. A reakcióhoz a III általános képletű vegyületek minden móljához előnyösen a II általános képletű vegyületek legalább n mólját kell felhasználni. Kedvező ilyenkor a II általános képletű vegyületek 5—50 mól0 o feleslegben való alkalmazása. A b) pontban ismertetett eljárás az alábbiakban leirt módon hajtható végre: IIP általános képletű vegyületeket iners szerves oldószerben vagy a III' általános képletű vegyületek feleslegében IV általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben X|, X2, Z O és Zj a fenti jelentésűek, és az R—O—C— képletben R előnyösen el nem ágazó alkilcsoportot jelent — reagáltatunk. Célszerű alkálifémalkoxid, előnyösen nátriummetoxid vagy nátriumetoxid jelenléte. A reakciót előnyösen 50 C° és a reakcióelegy forrási hőmérséklete között végezzük, főképp azonban a forrási hőmérsékleten. A IV általános képletű vegyületek malonsav-származékait célszerűen olyan hőmérsékleten kell I általános képletű vegyületekké átalakítani, amely elég magas részleges dekarboxileződés kiváltására, vagyis legalább 70 C°-on. Ezért előnyös erre a célra olyan oldószert használni, amelynek forráspontja legalább 75 C°, benzolt, toluolt vagy xilolt. Az a) pont szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek, dimetilol-piridin, valamint a Illa általános képletű vegyületek — ebben a képletben n és M a fenti jelentésű, és A| 2—6 vegyértékű telített alifás szénhidrogéncsoportot jelent, amikor is a vegyértékek száma megfelel n értékének, és egy-egy szénatomnak legfeljebb egy szabad Vegyértéke lehet (a III általános képletű vegyületek spec;ális alakja) — ismertek, illetve ismert módon állíthatók elő. A találmány értelmében Illa általános képletű vegyületekként előnyösen 2—6 szénatomos diolokat, triolokat vagy tetraolokat célszerű használni. Ugyancsak előnyös olyan Illa általános képletű vegyületeket használni, amelyek vegyértékegységenként 1—1,5 szénatomot tartalmaznak. Kiváltképpen azonban Illa általános képletű vegyületekként 10 15 20 25 40 45 50 55 60 65 egyenesláncú vegyületek, mint az etilénglikol, glicerin és mamiit, elágazó láncú vegyületek, mint a pentaeritrit. és aliciklusos vegyületek, mint az inozit, használhatók. A Illb általános képletű vegyületekhez — ebben a képletben A-2 Q általános képletű csoportot jelent (a III általános képletű vegyületek speciális alakja) — úgy juthatunk, hogy IV ál-O || talános képletű vegyületek (Z1 =Z 2 =R—O—<C—) malonészterszármazékait redukáljuk. A redukció iners szerves oldószerben, előnyösen kevés szénatcmos alkoholban, például metanolban vagy etanolban, lítiumalumíniümhidrid vagy előnyösen nátriumbórhidrid segítségével hajtható végre. Nátriumbórhidrid alkalmazása esetén VII általános képletű vegyületekhez jutunk — ebben a képletben X^ és X2 a fenti jelentésűek — melyek ismert módon végzett szétválasztás után, vagy közvetlenül vizes ammóniavagy nátriumfluorid-oldattal Illb általános képletű vegyületekké alakíthatók át. A redukciót célszerűen magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén végezzük. Az így kapott Illb általános képletű vegyületek a reakcióelegyből ismert módon kinyerhetők, majd ismert módon tisztíthatók. A b) pont szerinti eljárásban, valamint a Illb általános képletű vegyületek előállítására kiindulási vegyületekként használt IV általános képletű vegyületekihez úgy juthatunk, hogy V általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Xx a fenti jelentésű — VI általános képletű vegyületekkel — ebben a képletben Zx, Z 2 és X x a fenti jelentésűek — reagáltatunk. Emellett az V általános képletű vegyületeket alkálifémfenolát, előnyösen nátrium- vagy káliumfenolát formájában kell alkalmazni, és a reakciót savlekötőszer, például nátriumhidroxid, jelenlétében kell végrehajtani. Reakcióközegként célszerűen iners szerves oldószert, például dimetílacetamidot, dietilacetamidot vagy dimetilformamidot választunk, és a reakciót 20 és 80 C° között előnyösen 20 és 30 C° között végezzük. Az V általános képletű vegyületek mólaránya a VI általános képletű vegyületekhez célszerűen legalább 2:1 legyen. (A IV általános képletű vegyületek Zi és Z-2 szubsztituenseinek jelentése megegyezik a VI általános képletű vegyületek Z-i és Z9 szubsztituenseinek jelentésével). Számos kiindulási anyagként alkalmazható alkohol, fenol és fenolát ismeretes, vagy önmagában ismert módon előállítható. A IIF általános képletű vegyületek a III általános képletű vegyületek egy részét alkotják, és azokhoz hasonló módon állíthatók elő. A találmány értelmében előállított I általános képletű vegyületeknek rendkívül kedvező farmakodiiiämikus tulajdonságaik vanriak, nevezetesen a vérzsírszintet és koleszterinszintet leszállító hatásúak. Ez a hatás jól kitűnik, ha pat-2
