158449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-9, béta 10-szteroidok előállítására
5 158449 6 1. példa: 3 g 17/?-aoetoxÍH5-oxo-A-nor~3,! 5-szeko-9!/?,;10ia-androsztán-3-karbonsav, 30 ml ecetsavanhidrid és 400 mg vízmentes nátriumaioetát elegyét 2 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 10 A maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 17'/?-a;cetoxi-4-oxa-9/?,löö-androszt-5-én-3^on olvadáspontja 92,5—93 C°. 17,/?-hidroxi-5-oxö-Asnor^3,5-szeko-9!/?,li0a^and- 15 rosztán-3-karbonsavból analóg módon 17/?-aoetoxi-4-oxa^9)ő,:10a-iandroszt45-énH3-ont állítunk elő. A kiindulási anyagot a következőképpen -állíthatjuk elő: 20 5,9 g 17!/S-hidroxi-9/?,10jö-dezA-a,ndroisztán-i5-on és 3,5 ml ákrilnitril 250 ml vízmentes dioxánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 21 ml 40%-os metanolos benziltrímetilammóniiumhidroxidot adunk. A kapott re- 25 akcióelegyet 7 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 13—15 C°-ra hűtjük, jégecettel megsavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 1000 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot 40—50 ml tömény konyhasó- 30 oldattal többször extraháljuk, és a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett történő szárítás után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen petroléter^éter eleggyel kromatögralfáljuk. A kapott 171 /?~hidroxi-5-oxo- 35 -3,5-szeko4A^no'r-9,/^10a-androsztán-3-nitril szobahőmérsékleted olajos termék. 3,6 g 17|/?-,hidroxi^HoxoMA-ínoir^3,5-szeko-9/J,-10a-^androsztán-3-nitrilt és 160 ml 10%-os vizes 40 káliumhidroxid-oldaítot 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reafccióelegyet lehűlés után 200 ml vízzel hígítjuk, majd 200 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot 50 ml 2 n nátriumfcarbo'nát oldattal 45 mossuk. A vizes fázist a lúgos reafccióeleggyel egyesítjük, majd a jeges hűtés után tömény sósavval megsavanyítjuk. A képződő szuszpenziót 4 x 200 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktokat 150 ml vízzel mossuk, 5 Q vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyers savat 15 nil piridinben oldjuk, 10 ml ecetsavanhidriddel elegyítjük és egy éjjelén át szobahőmérsékleten lállnii hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, majd a ma- 55 radékot szilikagélen metilénklorid-jéter eleggyel kromatografáljuk. Az ily módon kapott 17/?-aeetoxi-5-oxo4A.-nor-3,5^szeko-9;/í,10Kx^androsztán-.3-karbansav 134—134,5 C°-on olvad '(etanolból). 60 10 g 17i/?^acetoxi-5^oxo-A-norT3,5-szeko-9,ß,-10a^androsztán^3-karbonsav és 6 g káliumhidroxid 150 ml 75%,-os vizes metanollal képezett oldatát 2 órán át visszaifolyató hűtő. alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szá- 65 razra pároljuk. A maradékot 100 ml vízben oldjuk, 0 iC°-ra hűtjük és : 20%-os sósavval megsavanyítjuk. A képződő szuszpenziót metilénkloriddal extraháljuk, ,az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetátos átkristályosítása után kapott 17/J-hidroxi-ö-oxo-A^nor-.Sß-szeko^'^iOfcx^androsztan-S-karbonsav 132,5—433 C°-on olvad. 2. példa: 2,2 g 5,17-dioxo-A-nor-3,5-szeko-9, /?,10a-.androsztán-i3-karbo,nsav, 20 ml ecetsavanhidrid és 400 mg vízmentes nátriumatetát elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítiuk^és—az oldószert ledesztilláljuk. Az ily módon kapott 4-oxa-0/ ?.!10a-androszt-5-én-3,17-dion olvadáspontja 116,5—117 C° (izopropiléterből). 3. példa: 3 g 17'/^hidroxi-17a-metil-5-oxo-A-nor-<3,5-szeko-O/J/lOa-androsztán-^-karbonsav, 30 ml ecetsavanhidrid és 0,5 g vízmentes nátriumacetát elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd metilénkloriddal extráháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az il módon kapott 17/^acetoxi-4 7ía-metil-J 4-oxa-Éfy9,l Oar-androszt-ö-én-3-on 171,5—174,5 C°-on olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általánas képletű új 4-oxa-9)ő,10a-szteroidok előállítására (mely képletben R1 és R 2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis . szénatomszámú alkoxi- vagy kis szénatomszámú alkiltiocsoport: R6 és R 7 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkiltio-, kis szénatomszámú alkanoil-, tio-csoport vagy halogénatom; Rn jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoport; R16 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- hidroxi-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-tcsoport, vagy — amennyiben a 17^-szubsztituens aee—-tü- vagy helyettesített acetil-csoport — fluoratom is lehet; Z jelentése karboríil^csoport, 17i/3~hidroxi-17;a-kis szénatomszámú , alkánkarbonsavlakton vagy valamely 3
