158438. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazepinszármazékok előállítására
158438 13 14 vörös oldatot jeges vízre öntjük. A szerves fázist jeges vízzel és hideg nátriumhiidrogéhikarbonát-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Maradékként 41 g nyers 7,lQ-di:klór-tieno[3,2-b][l,5]benzotiazepint kapunk, amelyet azonnal feldolgozunk. 3. példa: 56,0 g (0,15 mól) 4-1 (tóeno![ i 3,2*][l,5]benzotiazepin-10-il)-piperazin-l-karbonsav-etilésztert (op. 103^105°) 120 g (2,1 mól) porított káliumhidr oxiddal 700 ml abszolút etanolban keverés és yisszafolyatás közben 14 órán át forralunk. Ezután hozzáadunk 140 mii vizet és a reákcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot éter-metilén!klorid (2 :1) eleggyel felvesszük. Az éterJ metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, 2 n sósavval kivonatoljuk és a vizessavas oldatot tömény nátriurnihidrroxid-oldattal megiúgosítjuk. A nyers szabad bázis kiválik, ezt. leszűrjük, hideg vízzel jól kimossuk, vákuumban 50°-on szárítjuk és benzolpetroléter elegyből átkrástályosítjuk. így tiszta 10-4(1--piperazinil)-tiena[.3,2-b] [1,5] benzptiazepint kapunk 123—125° olvadásponttal, ennek dihidrokloridja etanol-aaeton elegyből történő átikristállyosítás után 234—: 23 ; 6°-on olvad. A 4-(tieno[3,2-b][!r,5]ibenzotiazepin-liOHÍl)-piperazin-1 -karfo ansiav-etilészter kiindulási . anyagot az 1. példa a) pontjával analóg módon 10--klór-tiend[3,24)] [l,5]ibenzotiazepinből és 1-piperazinfcarlbonsiav-etilászter'ből állíthatjuk elő. tömény vizes formaldehid-oldatot feloldunk 40 ml etanolban. Ezt az oldatot hidrogénnel 5%-os palládium-szén "katalizátor jelenlétéiben 20°-on noirmális nyomáson 5 órán át hidráljuk. Ezu-5 tán a katalizátortól megszűrjük az oldatot, etanríllal utánamossuk és a szűredéket vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot benzollal felvesszük, a benzolos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szá/ítjuk és vákuum -10 ban bepároljuk. A maradékot benziol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott tiszta 10--(4-metil-l -pipenazinil) -tieno [3,2-ib]í[l, 5] foenzotiazepin 138—140°^on. olvad. Ezt a vegyületet még a következőképpen is 15 előállíthatjuk: 3,0 g (0,05 mól) 90%-os hangyasavat hűtés köziben részlletakben 3,0 g (0,01 mól) 10-[l-piperazinilj -tieno{3,'2-b] ,[1 ..Sjbenzotiazetpinnel elegyítünk és 1,2 g formaldehidet adunk hozzá. 20 A reákcióelegyet 5 órán át 100—110° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, 10 ml tömény sósavat adunk hozzá és vízfürdőn ismét felmelegítjük. 25 A reaikicióelegyet rotációs bepárlóban szárazra pár dijuk, a maradékot 50 ml vízzel elegyítjük és enyhe melegítés után az oldhatatlan alkatrészeket kiszűrjük. A vizes szűredéket 2 n nátriumhidroxid-áldattál megiúgosítjuk és meti-30 lénkloriddal kivonatoljuk.. A metilénildloridos oldatot magniéziumszultfiát felett . szárítjuk, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot éter-pentán elegyből kristályosítjuk, op. 140— 141°. 35 A termék a 10-[4^metiW^piperaziniil]-tieno[3,2-b] [l,5]!benzotiazepinnel azonos. 4. példa: 6,02 g (0,020 mól) l<Hl-piperazinil)-ti.enö[.3,2-Hb][l,5]ibenzóítiazepint 4,80 g (0,024 mól) p-foluolszulífonsav-etilésztérrel és 3,00 g (0,022 mól) káliumkaribonáttal 100 ml acetonban 24 órán keresztül visszaMyiatás köziben forralunk. A reakeióeiegyet vákuumban bapároljuk és a maradékot jeges vízzel és kloroformmal felveszszüík. A szerves fázist elválasztjuk, 2 n nátriumlhidroxid-olidattal valamint vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot éterrel elegyítjük és a kivált csapadékot Celit Nc 545 (a Johns Manville International Corp., New York márkaneve) anyagon keresztül szűrjük. A szűredéket vákuumban bapároljuk, az olajos maradékot aoetonnal felvesszük és az acetones • oldatot éteres sósavval elegyítjük. A 10--(4jetiil-l-piperazinil)-tienio[i3,:2-ib][l ,5] -benzötiazepin-idilhidroklorid kicsapódik, ezt 90%-os etanol-etilacetát elegyből átkristiályosítjük, ami után 240—m2"-<on olvad. 5. példa: 500 mg. (1,66 mmól) 10-(l-HpiperaziniI)-t,ieno~ [3,2-b]í[l,5]foenzotiazQpint és 1 ml (11. mmól) 6. példa: 40 30,0 g (0,1 mól) 10~(f piperaziinil)-tieno[3,2-b][l,5]benzotiazqpin 120 ml etán óllal készített oldatába keverés közben 9,0 g (0,2 mól) etilénoxidot vezetünk. A reákcióelegyet 6 órán fce-45 resztül 2i0°-on továbbfcaverjük, rnajd 30. perc leforgása alatt a forrási hőmérsékletre hevítjük és 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a reákcióelegyet lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagél-Q oszlopon (Merck. 0,05—0,2 mm) végzett, elueiós kromatogriáfia útján tisztítjuk, ' eluálószerként benzolaceton-träetilamin (75 : 25 : 2) elegyet használunk. Az eluálószert elpárologtatjuk, a maradékot aoetonnal felvesszük és éteres só__ savval dühidrdklbriddá alakítjuk, melyet 80%os etanol^etilacetát elegyből átkristályásítunk. A kapott 4-{tieno[3,2-b].[l,5]benzotiiazepin-lQ-il)-púperazin-l-etanol-dihidraklörid 243—245°-on olvad. 60 7. példa: 15,0 g (0,05 mól) (10w(i-pipemzinil)-tieno[3,2--b] [l,5]benzotiazepint feloldunk 120 ml abszoe5 lut toluoliban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7
