158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
158430 7 2. előkészítő lépés: 7-bróm.aoetamido-ceffalospoi"ái nsa r v előállítása 20,0 g 7-aminocefalosporánsav és 14,0 g nátriumhidrogénkarbonát 120 ml vízzel és 70 ml acetonnal képezett oldatához keverés és jeges vizes hűtés közben, 15 perc alatt 14,0 ml brómacetilklorid és 50 ml aceton elegyét adjuk. A kapott elegyet 2 órán át 0—ß C°-on, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy et etilacetáttal mossuk, 10%-os sósavval pH = 4-re állítjuk és éterrel extraháljuk. A kapott éteres réteget állni hagyjuk, a kivált kristályokat éterrel mossuk. 4,2 g 7--bromaoetamido-cefalosporansavat kapunk. A másik, vizes réteget 10%-os sósavval pH = = 3-ra állítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A kapott. szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A visszamaradt kristályos anyagot éterrel mossuk. 1,8 g végterméket kapunk, op.: 165 C° (bomlás). 3. előkészítő lépés: Nátrium-7-4(il-mfitiWH-tetrazol-45-'il-tio)-acetamidocefalosporanát előállítása 7-^brómacetamido-cefalosporánsavból 1,57 g 7-ibrómacetamidooefalospö.ránsav és 6 ml víz elegyéhez 322 mg nátriumhidrogénkarbonát 10 ml 95%-os etanollal képezett oldatát adjuk. Az elegyhez ezután 660 mg nátrium-1--metil-lH-tetrazol-5-tiolátot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 20 ml víziben oldjuk, az oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk és éterrel kezeljük. A kapott oldat pH-ját 10%-os sósavval 2^re állítjuk, etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A kapott maradékot éterrel kezeljük. 610 mg nyersterméket kapunk. 600 mg nyersterméket 10 ml acetonban oldunk és 3íl0 mg nátrium-hexanoáttal kezelünk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot éterrel, majd acetonnal mossuk. 415 mg nátrium^íl^metil-lH-teirazol^ö-LMio^cafalosporanátot kapunk, op.: 172—174 C° (bomlás). 4. előkészítő lépés: 7-^(D-i5-iaminoadipinamido)-3-(íl-metil-lH-tetra-zol^5-il-tio)-metil-caf-3-em-4-karbonsav előállítása 14,2 g nátrium-7-<(D^5-aminoadipinamido)-céfalosporamát és 5/22 g l-metil-ilH-tetrazol-5-tio] 100 ml vízzel készített oldatát 5%-os- vizes nátriumihidrogénkaTÍbonáttal pH = öjö^re állítjuk és 6,5 órán át 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez 1000 ml acetont adunlk, majd éjszakán át állni hagyjuk. A képződött olajos csapadékot 500 ml acetonnal kezeljük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 300 ml acetonnal mos-5 suk. 14,1 g por alakú nátrium-7-í(D-a:minoadipmamidoJ-S-íl-metil-Ű'H-tetrazol-S-il-tioJ-metil-oef-3-em-4-karboxilátot kapunk, op.: 155— 170 C°. 10 5. előkészítő lépés: 7-amino-3-i(l-metiHH-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-kai rbon!sav előállítása 15 3,0 g nátrium-7-(D-5~amirioadipinamido)-3-(l-metil-lH-tetrazol^5-il-tiometil)-3^cef-em-4-ikarboxilátot 20 ml, jeges vízzel hűtött hangyasavban oldunk. Az oldathoz 20 ml aeetonitrilt adunk, -r-12 C°-ra hűtjük és 6 ml acetonitril-20 ben oldott 0,78 g nitrozilkloriddal kezeljük. Az oldatot erélyes keverés közben 7 perc alatt adagoljuk be. A kapott oldatot 8 órán át —8 C°-on keverjük, majd 400 ml metanolba öntjük. A metanolos elegyet 10 percig keverjük, pH-25 ját 0,8 ml tömény ammóniaoldattal 4-re állítjuk, a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és metanollal, majd éterrel mossuk. 459 mg 7-aminio-3-,(l -metil-ilH-tetrazol^5-il-tio)-metil-cef-.3-em-4-karbonsavat kapunk, op.: 175 C° 3Q (bomlás). 6. előkészítő lépés: 7-ibróma!cetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)-35 -metil-cef-3-em-4-ka^bonsav előállítása 3,5 g 7-ami.no-3-(l-metil-l:H-tetrazol-5-il-tio)-metil-cef-3-em-4-karbonsavat és (3,0 g nátriumhidrogénkarbonátot 40 ml víz és 20 ml aceton 40 elegyében oldunk. Jeges vizes hűtés közben 10 ml acetonban oldott 2,02 g forómaeetilkloridot adunk az elegyhez, az oldatot változatlan körülmények között 40 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk a keverést. A kapott oldat pH-ját híg sósavval 4-re állítjuk, és éterrel kezeljük. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. 2,36 g 7-ibróm-acetamido-3--(l-metil-lH-tetrazolJ5-il-tio)-metil-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk. 55 268 mi-i E 1% 1 cm -foszfátpufifer (pH = 6,4) max 214 7. előkészítő lépés: 7-amino-3->(;l-metil-i lH-tetrazol-5-il-tio)-metil-60 -cef-3-em-4-karbonsav előállítása 1,0 g 7-amdno'ceíalosporánsav és 515 mg 1--metil-lH-tetrazoW5-tLol 120 ml vízzel és 20 ml 65 acetonnal képezett elegyéhez a szilárd anyag 4
