158430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7-diszubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
3 158430 4 1-metilpropilén-, 2-metilpropilén- vagy hasonló gyök lehet. A találmány szerinti 3,7-diszubsztituált-cefalosporin-vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű kiindulási vegyületet — ahol R4 jelentése hidrogénatom, X—Alk—CO—, R3— —(Alk)m — CO— vagy R3-^S—-(Alk) m — CO— csoport, ahol X jelentése halogénatom, R3, m és Alk jelentése a fent megadott, R5 jelentése acetoxi-csoport vagy R 2 —S—^ csoport, ahol R2 jelentése a fent megadott, és az esetben, ha R5 acetoxi-csoportot jelent, RÍ jelentése X—AKk-nCO—, R3—(Alk) m — CO— vagy R3—S—(Alk) m — CO— csoport, továbbá, ha R5 R 2 —S— csoportot jelent, R4 jelentése hidrogénatom vagy X—Alik—CO—• csoport — vagy e vegyületek sóit valamely megfelelő tiollal vagy annak fémsójával, vagy valamely megfelelő savval vagy annak reakcióképes származékával kezelünk. A tiol és sav megjelölésen R2 —SH képletű vagy R3 —iSH képletű merkapto-vegyületet, vagy R3 -H(Alk) m —COOH, ill. R3—S—/A R 3 —S— —<(Alk)m !COOH képletű hidroxikarbonil-vegyületet értünk --- a képletekben R2 , R 3 Alk és m jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű célvegyületek előállítására szolgáló reakciót a találmány szerint kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek természetének megfelelően megválasztott tiolokkal vagy savakkal végezhetjük el. Valamennyi, a találmány szerint felhasználásra kerülő kiindulási anyagot úgy állíthatjuk elő, hogy cefalosporin C-t (fermentlevekből elkülönített, Cefalosporium törzsek által termelt antibiotikum) megfelelő reagensekkel kezelünk. A kiindulási anyagokat igen sokféle módszerrel állíthatjuk elő. ( A találmány szerint felhasznált egyik kiindulási anyagot, a 7-aciIezett-aminooefalosporánsavákat úgy állíthatjuk elő, hogy cefclssporin C-t hangyasavval és nitrozilkloriddal hidrolizálunk, majd a kapott 7^aminocefalosporánsav (7—ACA) vegyületet valamely savval vagy annak reakcióképes származékával kezeljük, vagy a kapott 7-haloacilezett-aiminocefalosporánsaval lényegében az 1—3. előkészítő lépésekben leírt eljárás szerint valamely megfelelő tiollal vagy annak fémsójéval reagáltatjuk. Egy másik alkalmazott kiindulási anyagot, a 3-tiolált-cefalosporin-származékokat úgy" állíthatjuk elő, hogy a fenti módon kapott cefalosporin C-t a megfelelő tiolokkal kezeljük, és a 3-tiolált-cefalosporin-C-t lényegében a 4. és 5. előkészítő lépésben leírt módón hangyasavval és nitrozilkloriddal hidrolizáljuk. A kapott 3--tiolált-7-ACA-t ugyancsak reagáltathatjuk haloacilhalogenideklkel, s ekkor a 3-tiolált-7-haloacilezett-AOA-kiindulási vegyületeket kapjuk. Az eljárást lényegében a 6. előkészítő lépés ismerteti. 5 A 3-tiolált-7-ACA-t úgy is előállíthatjuk, hogy 7-ACA-t lényegében pl. a 7. előkészítő lépésben leírt eljárással a megfelelő tiolokkal reagáltatunk. Mint már az előzőekben említettük, a talál-10 many szerint felhasználható valamennyi kiindulási anyagot lényegében pl. a külön ismertetett előkészítő lépésekben leírt eljárásmódokkal állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok ugyancsak antibakteriális hatást fejtenek ki gram-15 -pozitív és gram-negatív baktériumokkal szemben, és az azok által okozott fertőzéses megbetegedések kezelésében hatásosan alkalmazhatók. A találmány szerint a kiindulási anyagokat 20 előnyösen sóik formájában alkalmazhatjuk. A sókat ismert módszerekkel, alkálifémhidrogénkarbonátok, pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát vagy hasonlók felhasználásával állíthatjuk elő. 25 Az R4 helyén X—Alk—CO— csoportot és/ vagy R5 helyén acetoxi-csoportot tartalmazó (II) képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő tiolokkal vagy azok a fémsóival reagáltatva a 30 kívánt (I) általános képletű célvegyületekké alakíthatjuk. Ha a fenti eljárásban R2 és R 3 helyén azonos heteroeiklikus csoportot tartalmazó vegyületeket kívánunk előállítani,, a megfelelő tiolokat a kiindulási anyagra számított 35 több mint két ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk előnyösen. Egyéb esetekben elegendő 1 ekvivalens mennyiségű tiolt alkalmaznunk. A reakcióban előnyösen felhasználható tiol-fémsökat ismert módszerekkel, alkálifémkár-40 bonát, pl. nátiriumkarfbonát, alkálifémhidrogénkarbonát, pl. nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, vagy alkálifémhidroxid, pl. káliumihidroxid, nátriumhidroxid, vagy hasonló vegyületek alkalmazásával állíthatjuk elő. 45 A fenti reakciót közömbös oldószerben, pl. aoetonban, dioxánban, metanolban, etanolban, tetrahidroífuránban vagy hasonlókban, vagy ezen oldószerek elegyóben, vagy az oldószerek 50 vízzel képezett elegyóben, továbbá vízben, pufferekben, pl. borát-, foszfát- vagy hasonló pufferekben, vagy bármely egyéb alkalmas hígítószerben végezhetjük el. Ha a reakciót hígítószerek jelenlétében végezzük és szabad tiolokat 55 alkalmazunk, előnyösen puffereket adunk a rendszerhez, amikor a tiolok reakcióképes származékaikká alakulnak. Ha a reakciót tiol-fémsókkal hajtjuk végre, előnyösen víz, vagy vízzel elegyedő szerves oldószerek jelenlétében eo dolgozunk. Ha a kiindulási anyagokat szabad állapotban használjuk fel, a reakciót bázis, pl. nátriumhidrogénkarbonát, trietilamin, vagy hasonló vegyületek jelenlétében hajtjuk -végre. A bázisok jelenléte akkor is előnyös, ha a re-65 akciót szabad kiindulási anyagokkal, vagy egy 2
