158419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktiv 3,4-dihidroxi-fenilalanin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1969. X. 28. (EE—1731) Közzététel napja: 1970. IX. 03. Megjelent: 1971. VIII. 30. 158419 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 101/08 Feltalálók: Berényi Dánielné oki. vegyészmérnök, 40%, Budai Zoltán oki. vegyészmérnök, 20%, Dr. Pallos László oki. vegyészmérnök, 16%, Dí. Benkó Pál oki. vegyészmérnök, 12%, Magdányi László oki. vegyészmérnök, 12%, Budapest Tulajdonos: EGYT Gyógyszervegyészeti Gyár, Budapest Eljárás optikailag aktív 3,4-dihidroxi-feniLalanin előállítására Találmányunk tárgya új eljárás az (I) képletű optikailag aktív 3,4-dihidroxi-fenilalanm előállítására. Az L(—)-^3,4-dihidroxi-femlalanint értékes antiparkinson-hatása miatt gyógyszerként alkalmazzák, a D-izomert pedig mint farmakológiai „test"-ianyagot használják. 5 Az L- és D-izomert az .N-acetil-3,4-diacetoxJ-fenilalanin főleg brucinnal történő rezolválásával állítják elő [Biochem. J. 25, 1028 (1931)]. Cinkoninnal történő rezolválást ismerünk [Helv. io Chim. Acta 36, 1776—«0 (1952)]. Más ismert módszer szerint L-tirozin nitrálásával L-3-nitro-4irozint állítanak elő, majd a nitro^csopört redukciója után kapott amdno-vegyületet diazotálják, s a diazónrumvegyület eljfőzésével jutnak 15 a kívánt termékhez [Helv. Chim. Acta 4, 657, (1921)]. A brucinnal ill. cinkoninnal történő rezolválás nem tekinthető ipari módszernek, mivel 20 ezen vegyületek ipari méretben nehezen hozzáférhetőek, a brucin emellett igen erősen mérgező hatású is, ami a vele végzett műveleteit megnehezíti. Az L-tirozinból kiinduló szintézis bonyolult, hosszú reakciósoron keresztül jut el 25 a végtermékhez. Vizsgálataink során azt találtuk, hogy az (I) képletű optikailag aktív 3,4-dihidroxi-fenilalanint igen egyszerűen és célszerűen állíthatjuk 30 elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű raoém fenilalanin-származékot, ahol R metil-, vagy acetil-csoportot jelent, (III) képletű optikailag aktív a-fenil-etEaminnal reagáltatjuk és a kapott sópárt — célszerűen különböző mértékű oldhatóságuk alapján — elválasztjuk, a kívánt optikai aktivitású sót valamely erős ásványi savval hidrolizáljuk és az így kapott (II) általános képletű optikailag atetív fenilalanin-származékot — a képletben R jelentése a fent közölt — célszerűen egy lépésben, halogénhidrogénsavval, előnyösen bjdrogénbromid azeotropos töménységű vizes oldatával dezacetilezzük és demetilezzük. A rezolválószerként használt (II?) képletű optikailag aktív a-fenil-etilamint aszerint választjuk meg, hogy az (I) képletű St,4«$feiclroxi-fenilalanin, mely optikai antipódj&r* y%& szükségünk. Így például a D-(+)-3,4-dlhi4c(^'«ft^ilalanin előállításához D(—)-or-fenii-^ÖsEEänt használunk rezolválószerként. A (II) általános képletű racém fenilalanin-származékot, valamint a (III) képletű optikailag aktív a-fenil-etilamint vehetjük 1 :1-mólarányban, de vehetjük ettől eltérő, például 1 :0,5 arányban is. Ez utóbbi esetben 0,5 ekvivalens alkálihidroxidot adunk a reákcióelegybe az ellentétes optikai antipód oldatban tartása végett. Alkálihidroxidként célszerűen káliumhidroxidot használunk. A sóképzést valamely hidroxil-tartalmú oldó-158419