158381. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-vegyületek előállítására
158381 Iff Ha a nyers L-(+)-2-(p-metoxifenil)-N-(klóracetil)-glicin tartalmú szilárd fázist 200 ml 3 N HiCl-val és szénnel kezeljük, majd szűrjük és a pH-t 5,5-re állítjuk be, 6 g (első kísérlet) tiszta L-(+)-2-(p-metoxifenil)-glicin keletkezik. [«]25 D = +150,4° (c = 1%, 1 N HCl) IV. D-(—)-2~(p-meboxifenil)-glicin 16 g D-(—)-2^(p-metoxifenil)-N->(Móracetii)-glicint 1,5 órán át 170 ml 2 N HCl-ban forralunk visszafolyató hűtő alatt. A kapott tiszta oldatot leszűrjük és 5 C°-ra hűtjük, majd a pH-t NH4 OH-val 5,5-re állítjuk be. A terméket ezután 30 perces hűtés után leszűrjük és 3 x 25 ml hidsg vízzel mossuk. A szárított anyag 9,5 g D-(—)^2-(p-metoxifenil)-glicin. Egy második kísérlet, 83 g Ill-ban kapott kiindulási anyagot használva fel, 54 g terméket ad. H25 D = —149,9° (c = 1%, 1 N HCl) (első kísérlet) [a]25 D = —148,1°, (c = 1%, 1 N HCl) (második kísérlet) összetétel CgHuNCVra: Számított: C:. 59,67%, H: 6,13%, N: 7,74%; Talált: C: 59,38%, H: 6,16%, N: 8,00%. V. D-(—)-2-(p-hidroxÍ!fenil)-glicin 1,81 g (0,01 mól) D-(—)-2-(ip-metoxifenil)-glicin ([a]25 D =—^149,-9°, c=l%, 1 N HOl) és 10 ml 48%-os HBr elegyét enyhén forralunk visszafolyató hűtő alatt két órán át, A keletkezett oldatot 30 C°-on, csökkentett nyomáson, nedves szilárd anyaggá koncentráljuk. Minimális mennyiségű 20 C°-os vizet adunk hozzá, hogy feloldjuk a HBr sót és hűtés közben pH = 5-ig NH4 OH-t adunk hozzá. A kicsapódott sűrű gélt 50 C°-ra melegítjük és mikor már majdnem oldat keletkezett, egy másfajta kristályos alak kezd kicsapódni. 30 perces 0—5 C°os hűtés, 3x1 ml vízzel való mosás és levegőn szárítás után 990 mg anyag, D-(—)-2-(p-hidroxifenil)-glicin keletkezik. [0 ]25 D = __i,6l,2° (c •= 1%, 1 N HCl), bomláspont 223 C°. Egy másik, húszszoros kiindulási mennyiségeket alkalmazó kísérlet 24,5 g anyagot ad. M25 D = —Ű53° (c = l%, 1 N HCl) összetétel C3 H 9 N0 3 -ra: Számított: C: 57,49%, H: 5,43%, N: 8,93%; Talált: C: 57,4)1%, H: 5,67%, N: 8,39%. VI. D-(—)-2-(3-klór-4-hidroxi:fenil)-glicin 5,01 g (0,03 mól) D-(—)-2-(p-hidroxifenil)-glicin 100 ml kevert jégecetes oldatán kfo. 5 percig hevesen HCl gázt buborékoltatunk át. Először tiszta oldat keletkezik, majd kikristályosodik 'a hid-roklorid. Ezután 4,45 g (0,033 mól) szulifurilklorid (frissen desztillált) 25 ml jégecetes oldatát adjuk hozzá keverés köziben, 30 perc alatt csepegtetve. A hőmérséklet a hozzáadás alatt 26—27 C°. Egyórás keverés után 250 ml száraz étert adunk hozzá lassan és kristályoso-5 dás indul meg. 15 perc múlva a termiéket leszűrjük, száraz éterrel mossuk és levegőn szárítjuk. A keletkezett 7 g terméket 50 ml 1 N HCl-ban oldjuk, szűrjük és a pH-t hűtés közben koncentrált HN4 OH-dal 5-re állítjuk be. A 10 keletkezett kristályos terméket 5 perc múlva leszűrjük, kétszer 20 ml vízzel és ötször acetonnal mossuk. A vákuumban szárított anyag mennyisége 4,6 g; bomláspont 217 C° (éles). Az NMR és IR spektrum megegyezik a várt szer-15 kezettel. [a]25 D = —< 137,1° (c = l%, 1 N HCIJban). Összetétel CsHgClNOa-ra: Számított: C: 47,76%, H: 4,01%, Cl: 17,63%; 20 Talált: C: 47,16%, H: 3,92%, Cl: 17,96%. VII. • Nátrium-D-(—)-N-(:2-hidroxi-l-naftilmetilén)-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetát 25 Kevert, 8 g (0,04 mól) D-(—)-2-(3-klór-4-hidroxifenil)-glicint, 25 ml vizet, 10 ml etanolt és 1,6 g (0,04 mól) nátriumhidroxidot tartalmazó oldathoz egyszerre 7,57 g (0,044 mól) 2-hidr-30 oxi-l-naftilaldehid (Aldrich Chemical Company) 40 ml meleg 95%,-HOS etanolos oldatát adjuk. Az elegyet kezdődő csapadék kiválásig melegítjük, majd gyorsan 5 C°^ra hűtjük és dörzsöljük. Egy órás, jégfürdőben történő hűtés után 35 a terméket leszűrjük és levegőn szárítjuk. Az élénksárga terméket 80% etanol — 20% víz elegyből átkristályosítva 10,1 g vákuumban szárított terméket kapunk. Az infra és NMR spektrum teljesen megegyezik a várt szerkezet-40 tel. Összetétel C19 H 13 CliN0 4 Na-ra: Számított: C: 60,37%, H: 3,47%; Talált: C: 60,66%, H: 3,72%. 45 A következő példáik kapcsán ismertetjük a találmány szerinti eljárást, anélkül azonban, hogy áz oltalmi kör kizárólag ezekre a példákra korlátozódnék. 50 1. példa: 6-[D-(—)-a-amino-a-(3-klór-4-hidroxifenil)-acetamido]-penicillánsav 55 3,78 g (0,01 mól) nátriumJD-i(—)-(i2-hidroxi-l-naftilmetilén)-a-amino^a-i(3-klór^4-hidroxifenil)-acetát 95 ml acetonos, 5 ml p-dioxános és 3 csepp piridines szuszpenzió ját —10 C°^ra hűt-60 jük. Ehhez a kevert és hűtött szuszpenzióhoz 1,08 g (0,01 mól) Mórhangyasavetilésztert adunk. 25 perces, —10 C°-on történő keverés után az elegyet —35 C°-ra hűtjük és a kicsapódott nátriumkloridtól szűréssel megtisztítjuk. A le-65 szűrt vegyes anhidridet —10 C°-on keverjük 5
