158377. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
3 158377 4 hatékonyak a gramnpozitiv és gram-negatív baktériumok ellen. Összehasonlítva az oc-aminobenzilpenicillinnel (Ampicillin) sokkal szélesebb hatás-spektrummal rendelkeznek a gram-negatív csírákkal szemben; vagyis ha az Ampicillinszenzibilis Escherichia coli törzsekkel szemben hatékonyságuk kb. azonos, úgy a találmány szerinti penicillin-származékok lényegesen erősebbnek hatnak a Klebsiella-, Proteus- és Pseudomonas-baktériumok ellen, mint az a^aminobenzilpenicillin. Ezt a tényt kifejezetten meglepőnek kell tekintenünk; ugyanis ismeretes az a tanítási tétel, hogy az oldalcsoportban szabad amino-csoportot tartalmazó penicillinszármazékok (penicillin-N, p-arninobenzilpenicillin, a-aminobenzilipenicillin) hatékonysága a szabad amino-csoportok aiCilezésekor csökken a gram-negatív baktériumokkal szemben (1. a már említett Price, Gourevitch és Cbaney cikk 673. oldalán a bal hasábot, a 682. oldalon a jobb hasábot és a 683. oldalt fent). Mivel a találmány szerinti penicillin-származékok ilyen aciiezett aminő-csoport tartalmú penicillin-származékok, azt várnánk, hogy kisebb legyen a hatásuk a gram-negatív baktériumokkal szembén. Ezzel szemben ennek az ellentétje az igaz, mint ahogy az alábbiakban látni fogjuk. Az I általános képletű találmány szerinti új penicillin-származékokat az (11 vagy a (2) kötések (1. az I általános képletben) létesítésével állítjuk elő: a) A II általános képletű vegyületeket vagy sóit vagy a III vagy a IV általános képletű vegyületeket, — ahol R2 és R 3 a fenti jelentésű és R4 , R 5 és R 6 azonos vagy különböző alkil-, arai-Mi-, cikloalkil-, heteroatomokkal megszakított, maximálisan 10 szénatomos alkil- vagy aril-csoportokat jelentenek — valamely V általános képletű aciloxicianáttal vagy VI vagy VII általános képletű N-acilkarhaminsav-származékkal — ahol RÍ a fenti jelentésű, X valamely izoeianát-csoportot szolgáltató vegyületben előforduló csoport (1. Houben— —Weil: 8, 130—135), A —O— vagy —S— atom és R7 egy adott esetben szubsztituált vagy heteroatomokkal megszakított alkil-csoport, vagy adott esetben szubsztituált cikló.alifás, aromás, aralilfás vagy heterociklusos csoport, vagy pedig az —A—R7 csoport —O—szukcinimidet is jelenthet —reagáltatunk, vagy pedig kialakítjuk az I általános képletű vegyületben a (2)-kötést: Az I altalános képletű találmány szerinti penicillin-származékokban szereplő Rt acil^csoportra példaként ..az alábbi karbonsavakból képezett acil-csoportokat említjük: Rj N=C— —CHO C2 H 5 —O— CO— n—C3H n — —O—CO— Cl—C6H 4 —CH 2 —O^CO— (CH3 ) 2 CH—CH 2 —O-CO— CH 3 — CO— F-^CH2—€0— F 2 CH—CO— F3C—CO— 5 Cl^CH—CO— ClaiCH—'CO— (CH3 ) 2 CH—CO— (GH3)áC— CO— NzErC—OH2—-CO— CH3—CH 2 — CO—• (C2H S ) 2 CH—CO— (CH3) 2 CH—CH 2 —CH 2 — ^CO— CHs—(CH2 ) 3 —CH(C 2 H 5 )—CO— 10 CHa—(CPaJa—CO— (C2H 5 ) 2 CH-0—CH 2 — —CO— (C 2H 5 ) 2 CH—O—CHí(CH 3 )—CO— CH3—(CH 2 ) 16 —CO— C2H 5 —0—CH 2 —CO— H2 N—oö—CH 2 —eo— H2 asr—co—CH 2 — —CH2 —CO— (CH30) 2 CH— CO— (C2H 5 0) S (C— 15 —CO— (C2H 5 0—CH 2 ) 2 CH—O—CH 2 —CO— C2 H 5 OOC—CH 2 —CH 2 —CO— CH2=CH— _CO— CH2 =^G(CH 3 )— CO— CHs—CH= =CH—CO— CH2—CH—CH 2 —CO— CH3—CH=CH~CH=!CH^CQ— 20 GH2 —CH—(OH 2 ) 8 —CO— CH3—(CH 2 ) 7 —CH— =^CH-^CH2 ) 7 -HCO— CH3 r—CH=C(Br)— —CO— valamint az 1—279 képletű acilcsoportokat. 25 A VII általános, képletben szereplő R7 csoport megvilágítására az alábbi példákat említjük: R7 lehet: H,C— C 2 H 5 — CH 3 —O—CH 2 —CH 2 — Cl—CH,—CH2 — (CH 3 ) 2 N—CH 2 -CH 2 — SO n—C4H 9 — F 3 C—CH 2 — ClsiC—CH 2 — CH2 —CH—CH 2 — QHsO— CO—CH2— ciklopentil-, N:z:C—CH2 — benzil- p-klórbenzil- fenil- p-klórfenil- p-fluorfenil- p-nitro-fenil- kinolil-8- piridil-3-35 Az I általános képletű penicillin-származékok azon részére pedig, amelyik tartalmazza az R^, R3 és C szimbólumokat, az alábbi példákat említjük: 40 a, a1; a 2 . .. egészen az aj 0 -as képletű csoportokig. A találmány szerinti penicillin-származékok az oldalláncban adott esetben egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tart aim áznak. Ez 45 esetben több szteroizomer alakban is létezhetnek. A találmányunk e formák mindegyikére vonatkozik, éppúgy mint ahogy a sztereoizomer alakok keverékére is. A találmány szerinti új pemcillin^származé-50 kok előállításával kapcsolatban az alábbiakat említjük meg: Amennyiben a II általános képletű penicillin-származékokat alkalmazzuk kiindulási anya-55 gokként és ezeket az V általános képletű acilizocianátokkal vagy a VI illetve VII általános képletű N-adlkarba:minsav-származékokkal reagáltatjuk, vagy ha a 6-amino-penicilláinsavból illetve annak sóiból indulunk ki és e vegyüle-60 tek valamelyikét reagáltatjuk vagy valamely karbodiimid, karbonildiimidazol vagy karbonilditriazol jelenlétében a X általános képletű savakkal, vagy ezek közvetlenül acilező származékaival, pl. savhalogenidjeikkel, anhidridg5 jeikkel, vegyes anhidridjeikkel, azidjaikkal, 2
