158364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes benzodiazepin-származékokat és ezek más hatóanyagokkal készített kombinációit tartalmazó injekcióoldatok előállítására
158364 kellene tudni visszaszorítani. Meglepő módon azonlbain nem ez ,a helyziet, haniem az aminoéeetsav hatására a hidrolízis meggyorsul. Ismeretes, hogy a benzodiazapm-szárimazékok oldatban 30—80% víz és az alábbi 1. táblázatban felisoiD.lt oldószerek és esetleg még nátriumfoenzoát, benzoésav, ihenzilalkoho'l, gentisinsavetanolamid, nátriumszalicilát, szialieilsav, fenilglikollsaiv-nátrium', fenilglikolsav, ftälamiid, poliioxietiilénszioribiftán-monooiaát, stb. alkalmazásával előállíthatók. (3 ili23 529 sz. amerikai szabadalmi leírás). Ezek az oldószerek többnyire alacsony molekulasúlyúak és ezért erős ozmózisos hatást fejtenek ki. 30% vizet és 70% fenti oldószert tartalmazó olldiatok ozmózisHfaktoirait a 0,9% konyhasóóldaitiához viszonyítva az alábbi táblázat szemlélteti: 1. táblázat 2. táblázat Oldószer Ozmózis-faktor Rropalónglikol 29,9 Etanol 49,3 N,N-DimeitilaQataniid 26,1 Glicerin 24,7 Tetrahidirofurfiuriliallkdholpolioxiiieitilénglikol+féléter 15,2 N-Metil-acetiainaid 31,(2 Ezeknek az oldatoknak a parenterélis alkalmazása a behatolás bolyén könnyen fájdalonirérzet kiváltásához, gyulladásokhoz vagy bőrelhaláshoz vezet. Emellett a trombózis veszélyét is tekintetbe kell venni. A találmány feladata a gyógyászatilag értékes benzodiazeplnnszármiazékok előállításánál és alikalimiazásiánál felmerülő, fent felsorolt nehézségeik kiküszöbölésé. A találmány tárgya eljárás az (I) általános kép'letű benzodiazepin-szárinazékokat és ezek miás hiatóanyagdkkal készített kombinációit tartalmazó injékcióoldatok előállítására, oly módon, hogy oldószerként 0—40% vizet és 40—100% 200—600 molekulasúlyú polietiléngliikolt, adott esetben rniég alacsony viszkozitású, fiziológiásán ártalmatlan oildószereket, így etanolt (tartalmazó kievenékat használunk. Az utóbbi oldószerek hozzáadásával a nagymelkuiMjú polietiléngffikollok viszdkiztásia szükség esetén csökkenthető. A találmány szerinti készítmények, amelyek pollietiliánglikolt mint főalkatsrészt 40—100% mennyiségiben tartlalmaznak, a szokásos oldószerekkel előállított oldatoknál meglepő módon 3,3—25nsziär jobban öMsellhetők a szövetek számiára. A vizsgálatokat nyulak fülén, az alkalmazás után i24 és 48 órával a gyulladási területeket rjlanimetriásian miórve végeztük. A vizsgálatok eredményeit a 2. táblázat szemlélteti. Összehasonlltiva az ozmózis-ifafctarokat (polietilénglilktól 400 mól-súlyú = 5,7 N-metilacetaimid = 31,2) ez az eredmiény előre nem volt várható. Gyulladt 5 bőrfelület /~ v1 j!.„„ Koncent-Qldoszer , ., (relatív érték raoio polietiülén-gflikoMal = 10 = 1) Poletilénglikol 60%-os 1 Tetrahidrofurfurilálkohol-polioxietlülénglikol-féléter 45%-os 3,3 15 Propilénglikol 40%-os 6,6 Propilángliköl 65%-os 18,0 N-Metillaoatamid 65%^os 25;0 156 323 sz. magyar szabadalom, 1. példa 50%-os 15,0 20 25 30 35 40 45 Figyelemreméltó a találmány szerinti, polietOénglikaílal előállított oldatok lényegesen jobb stabilitása a hidrolízissel szemlben, mint a 3 123 529 sz. amerikai szabadalomban leírt oldatoké. Ez abból tűnik ki, hogy a (találmány szerint készített diazepam-Oildatofcban azonos tárolási idő és azonos tárolási körülmények mellett az amerikai szabadalomban leírt oldatokkal öszszehasonMtiva csupán 1/3—(1/7 mennyiségű hatóanyag-bomMstermék képződik. Ezáltal a gyógyszereknél szokásos eltarthatósági idő megadása feleslegessé válik, imivei a készítmény rniég kedvezőtlen klímaviszonyok miel'letlt és kiváló tárolási stabilitással rendelkezik. A találmány szerinti előállított injekcióoldatok kitűnő elviselhetőségéhez tehát még a meglepően jó stabilitásuk is hozzájárul. A - stabilitásra vonatkozó vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat szemlélteti. 3. táblázat Diazepam injekcióoldatok extinkciós értékei 410 mm hullámhosszon, 0,5 cm rétegvastagságban m ,., - „„„„,-„„ 156 323 sz. Találmány 3123 529 sz. ;maoyar szerinti amerikai sziaba d alom !í riiPulirici •c'7ialrMaHlQlirvm . _-. _ 80 C°-on szm f' ameokm sziabadallOT 3. példa szaibadialom ^ nMa 50 Kiindulási érték 10 nap 20 nap 55 30 nap 0,019 0,340 0,533 0,100 1,510 2,280 4,310 0,800 3,560 4,840 6,950 30 nap 80 C°-on kb. 5 évnek 20 C°-on felel mieg. A stabilitás mentiekéül az extinkoióártékek 60 szolgáltak, mivel a diazepam^olidatok hidrolízise során az erősen sárga színű 2-mötillamino-5--iklórbenzöfenon keletkezik. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját 65 legközelebbről az alábbi példák szemléltetik. 2
