158364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes benzodiazepin-származékokat és ezek más hatóanyagokkal készített kombinációit tartalmazó injekcióoldatok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 158364 jfÉllSlllÉi Nemzetközi osztályozás: A 61 k 27/10 WAHN Bejelentés napja: 1969. IV. 18. (AE—293) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. IX. 03. Megjelent: 1971. VIII. 01. Feltalálók: Dr. Carstens Ernst vegyész, Radebeul, Dr. Erbe Siegfried gyógyszerész, Radebeul, Mayer "Winfried oki. vegyész, Freital, Dr. Stade Kurt biokémikus, Radebeul, Wolf Gert gyógyszerész, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Tulajdonos: VEB Arzneimittelwerk Dresden, Radebeul, Német Demokratikus Köztársaság Eljárás gyógyászatilag értékes benzodiazepin-származékokat és ezek más hatóanyagokkal készített kombinációit tartalmazó injekcióoldatok előállítására A találmány tárgya eljárás a gyógyászatilag értékes, (I) általános fcépletű íbenzodiazep inszármazékokat, továbbá ezeknek más hatóanyagokkal készített komlbináaiőit tartalmazó injefccióoWiatok előállítására, ahol az I. képletiben a fandlgyűrűt egy vagy'több halogénatom, rövidszénláncú alkil- vagy alkoxicsopont vagy nitrocsoport helyettesítheti, Rí hidrogénatom vagy rövidszónláncú alkilgyök, A (II) vagy (III) csoportot — ahol R2 amino-, alkiilamino- vagy dialMlamiinoicsoport és R3 hidrogénatom vagy alkilgyök —, B pedig a (IV) vagy (V) csoportot jelenti, mimeüiett az utóbbi két csoportban a fenilgyökot egy vagy több rövidszénláncú alkilviagy alkoxicsoport, nitroesoport viagy halogénatom helyettesítheti. Ismeretes, hogy a benzodiazepm-származékok vízben többnyire csaknem oldhatatlanok, ezzel szemben a különböző szerves oldószerekben könnyen oldhatók. Azokat a gyógyászati készítményeket, amelyek hatóanyagiként benzodiazepin-szármiazékokiat oldatban tartalmaznak és amelyek, előállításánál a fiziológiás elviseihetőség szemponitjából a vizet teljesen. nem lehet nélkülözni, (ezért oldáskiözvetítők jelenlétében vagy víz és megfelelő oldószerek keverékeinek jelenlétében kell készíteni. Ezeknek az oldószereknek egyrészt elegendő nagy mennyiségű hatóanyagot és vizát 10 kell tudni oldani, másnészt kiváltképpen injekcióoldafcokként történő (alkalmazásuknál lehetőleg csekély akut és krónikus toxicitás mellett helyileg jól elviselhetőnek kell lenni. Ezek az oldószerek ill. oldáslközivetítők fiziológiás mellékhatásokat mutatnak. E mellékahtások két kategóriába sorolhatók: 1. Fajlagos hatások: akut és krónikus toxicitás 2. Általános hatások: pl. íkoncentráciÓHhatások A (fajlagos hatások a kémiai szerkezettel kapcsolatosak. Konoentrócióhatások akkor lépnek fel, ha az oldatok a sejtek permeábilitiását tekintve hipertónikusiak. Egyforma százalékos jg koncentráció 'esetében az ozmózis-hatású részecskeszám többek között annál nagyobb, minél kisebb az oldásíközvietítő vagy az oldószer molekulasúlya. A vizet tartalmazó banzodiazepin-oldatok ezenkívül a pH^értéktől és a víztartalomtól függő hidrolízisre hajlamosak. A (hidrolízis többnyire sárgától- barnás színű bomlástermékek képződéséhez vezet, amelyeik az önmagukban színtelen oldatokat már a sterilizálás és normális tárolás alatt is adott esetiben erősen elszínezik. 20 25 Ha például az A reakcióegyenleteket vesszük tekintetbe, mely szerint a nitrazepam egyensúlyi reakció alapján bomlik, úgy a hidrolízist 30 aminoeoetsavnak az oldathoz való hozzáadásával 158364