158317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-észterek előállítására

158317 A fent leírt eljárásokkal kapott I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből önmagában ismert módon, például a reakciókeverék bepárlásával, a maradéknak alkalmas, az adott reakciókörülmények között iners szerves 5 oldószerben, például kloroformban vagy benzolban való oldásával, az így kapott oldat vízzel és egy vizes alkálilúggal való mosásával és az oldat bepárlásával különítjük el, és önmagában ismert módon, pl. átkristályosítással tisztítjuk. 10 A kiindulási anyagokként használt III általános képletű vegyületek, amennyiben X klóratomot képvisel, ismertek. Olyan III általános képletű vegyületek, amelyek képletében X brómatomot képvisel, úgy állíthatók elő, hogy a 15 bisz-*(p-klórfenoxi)-ecetsavat alkalmas brómozószerrel, például tionilbromiddal vagy foszforpentabromiddal az adott reakciókörülmények között iners szerves oldószerben, például dietiléterben vagy tetrahidrofuránban, 20 C° és a re- 20 akciókeverék forráspontja között kezeljük. A brómozás oldószer nélkül is végrehajtható, ha egy folyékony brómozószert feleslegben alkalmazunk. Előnyös a brómozáshoz katalitikus mennyiségű dimetilformamidot használni. 25 A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten kristályos észterek. A találmány szerint előállított vegyületek kitűnnek rendkívül előnyös farmakodinamikai tu- 3Q lajdonságaikkal. Különösen erős a vér koleszterinszintjét és zsírszintjét süllyesztő hatásuk. Ezenkívül az új vegyületek csökkentik az étvágyat. A kívánt terápiás hatás elérésére naponta 35 0,5—2 g I általános képletű vegyületet kell beadni, előnyösen 2—4 alkalommal 0,125—1 g-os adagokban vagy depóalakban. Az alkalmazásra előnyösek 125—500 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák vagy tabletták. 40. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek tabletták, por, granulátum, kapszulák vagy szirup alakjában perorálisan adhatók. Alkalmas készítmények előállítására az I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy 45 szerves, farmakológiailag közömbös segédanyagokkal készítjük ki. Segédanyagokként alkalmazhatók például tablettákban és drazsékban: kalcium- vagy nát- 50 riumkarbonát, tejcukor, talkum, keményítő, zselatin, magnéziumsztearát stb.; szirupokban: metilcellulóz, tragant, nátriumalginát, lecitin, polyoxietilénsztearát, polioxietilénszorbitán-monooleát, etil-p-hidroxiben- 55 zoát, szacharóz, invertcukor, glükóz stb. Azonkívül ezek a készítmények alkalmas tartósító-, stabilizáló-, és nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítőszereket, színezékeket, aro- 60 mákat stb. tartalmazhatnak. A fent említett farmakológiailag hatékony vegyületek például perorális alkalmazásra a következő összetételű tabletták alakjában készíthetők ki: 1—3% kötőanyag (pl., tragant), 65 3—10% keményítő, 2—10% talkum, 0,25—1% magnéziumsztearát, kellő mennyiségű hatóanyag és 100%-ra való kiegészítéshez szükséges töltőanyag, pl. tejcukor. Az alábbi példák szemléltetik az eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg, és korrigálták. 1. példa: Bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-izopropilészter 40 g bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsavat feloldunk 1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó 400 ml izopropanolban, és 14 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a keveréket 60 C°ra hűtjük, hozzáadunk 3 g káliumkarbonátot, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml benzolban oldjuk, a benzolos oldatot előbb 100 ml vízzel, majd 100 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátoldattal mossuk, végül vákuumban bepár óljuk. A kapott nyersterméknek 150 ml izopropanolból való átkristályosítása és jéghideg petroléterrel való mosása után bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-izopropilésztert kapunk 73,5—75° olvadásponttal. 2. példa: Bisz^(p-klórfenoxi)-ecetsav-terc.-butilészter 11,135 g kálium-tere.butilátnak 85 ml tercbutanollal készült oldatához keverés közben 20 és 30° között hozzáadjuk 33,2 g bisz-(p4klórfenoxi)-.acetilkloridnak 50 ml vízmentes dietiléterrel kéíszült oldatát. Ezután a keveréket még 10 percig keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 200 ml kloroformot, 100 ml jeges vizet és 100 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, 75 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméknek ciklohexánból való átkristályosítása és jéghideg petroléterrel való mosása után bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-terc.butilésztert kapunk 92° olvadásponttal. 3. példa: Tabletták Összetétel: bisz-(p-klórfenoxi)-ecetsav-izopropilészter 250 mg tragant 10 mg tejcukor 197,5 mg kukorioakeményítő 25 mg talkum 15 mg magnéziumsztearát 2,5 mg Az előállított tabletták súlya az alkalmazni kívánt hatóanyag mennyiségétől függ. 2