158305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mono- és diaciljosamicinek előállítására

158305 11 éterben, oldható széntetrakloridban és rosszul oldódik vízben, petroléterben és n-hexánban. 7. Vékonyreteg-kromatográfia. A vegyületet felvittük egy Alumina B—10-ből (a Wako Pure Chemical Co. terméke vékonyréteg-kromatográfiás felhasználásra) készített vékonyréteg-lemezre és butilacetát-metiletilketon-víz (80:18:2) oldószer-rendszerrel fejlesztettük ki. 0,58-as R/-értéket kaptunk (a josamicin R/-értéke 0,46). 9. példa: 10 15 12 vÍ2imentes nátriumszulfát fölött szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk; így 1,4 g 81—86 C° olvadáspontú kristályos diizovaleriljosamieint kaptunk. b) 15 ml 80%-os metanolban feloldottunk 1,4 g a) szerint előállított diizovaleriljosamicint, és a kapott oldatot 30 órán át 65 C°-on tartottuk. A melléktermékként igen kis menynyiségben keletkezett oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk. A szűrletből csökkentett nyomáson ledesztilláltuk az oldószert. Äz így kapott kristályos szilárd anyagot csökkentett nyomáson szárítottuk; így 1,16 g 69—74 C° olvadáspontú monoizovaleriljosamicin-2-t kaptunk. 150 ml 70%-os vizes acetonban feloldottunk 5 g diacetiljosamieint és a kapott oldatot 8 órán át 60 C°-on tartottuk. A melléktermékként igen kis mennyiségben keletkező oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, majd ledesztilláltuk az oldószert. A kapott fehér kristályos csapadékot 80%-os vizes metanolból kristályosítottuk át.; így 3,3 g 128—131 C° olvadáspontú monoacetil-josamicin-2-t kaptunk. 10. példa: a) 25 g propionsavanhidridben feloldottunk 2,0 g josamicint és a kapott oldathoz hozzáadtunk 0,1 ml piridint. A kapott oldatot 5 órán át 60 C°-on tartottuk, majd 200 ml jeges vízbe töltöttük. 2 óra múlva a reakcióelegy pH-ját 2 N nátriumhidroxid-oldattal körülbelül 5-re állítottuk be. A képződött fehér csapadékot szűréssel elkülönítettük és 70%-os vizes metanolból átkristályosítottuk; így 1,01 g 130—133 C° olvadáspontú dipropionil-josamicin-2-t kaptunk. b) 40 ml 80%-os vizes metanolban feloldottunk 1,01 g a) szerint előállított dipropionil-josamicint, és az oldatot 5 órán át 65 C°-on tartottuk. Ekkor ledesztilláltuk az oldószert. Az így kapott fehér kristályos port -csökkentett nyomáson szárítottuk; így 0,85 g 119—124 C° olvadáspontú mionopropioniljosamicin-2-t kaptunk. 20 25 30 35 40 12. példa: Szirup-összetétel: monoacetiljosamicin-2 4,0 g (josamicinre számítva) polioxietilénmonostearát 40 0,5 metil-p4iidroxibenzoát 0,18 propil-p-hidroxibenzoát 0,02 nátrium-karboximetilcellulóz 0,5 cukor 35,0 ízesítő megfelelő mennyiség deszt. víz ad 100 ml Az ezen összetételnek megfelelően előállított szirup 1 ml-e 40 mg monoacetil-josamicin-2-t tartalmaz. 13. példa: Por-összetétel: monoacetiljosamicin-2 400 mg (josamicinre számítva) 45 kalciumbifoszfát 300 laktóz 300 50 A fenti komponenseket alaposan elegyítjük, míg nagyon finom homogén port kapunk. 11. példa: 10 g izovaleriánsavanhidridben feloldottunk 1,5 g josamicint, és a kapott oldathoz hozzá- 55 adtunk 0,2 ml piridint. Az oldatot 8 órán át 65 C°^on tartottuk, majd 200 ml jeges vízbe öntöttük, A kapott keverék pH-ját 2 N nátriumhidroxid-oldat adagolásával keverés közben körülbelül 8-ra állítottuk be. A keveré- 60 ket több órán át állni hagytuk, és pH-ját körülbelül 8-on tartottuk. A reakciókeveréket ezután kétszer 200—200 ml etilacetáttal extraháltuk. Az egyesített kivonatot 2%-os nátriumbikarbonát-oldattal és vízzel mostuk, majd ßs Szabadalmi igény-pontok: 1. Eljárás szerves karbonsavakkal vagy ezek reakcióképes származékaival képezett mono-és diacil-josamicinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a josamicin egyik vagy mindkét szekunder hidroxilcsoportját szerves karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával szerves oldószerben acilezzük, vagy b) valamely diacil-josamicint — ahol az acilcsoport a fenti jelentéssel bír — hevítéssel, vagy bázis illetve sav hatására, vizet tártai-6