158280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesav előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 1S8280 <^% Nemzetközi osztályozás: C 07 c 65/04 w Bejelentés napja: 1969. I. 24. (GO—1082) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1970. VII. 24. Megjelent: 1971. VII. 10. Feltalálók; Dr. Kasztreiner Endre vegyész, 24%, Dr. Szilágyi Géza vegyész, 28%, Mészáros Lászlóné vegyész, 28%, Pap Veronika technikus, 10%, Jónás Attila technikus, 10%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás a 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesav előállítására Ismeretes, hogy az I képletű 4-hidroxi-3,5-dimetoxi-benzoesav (sziringasav) nagyon előnyösen használható a 150 894 sz. magyar szabadalom tárgyát képező spazmolitikus, valamint a 153 246 sz. magyar szabadalom tárgyát képező 5 antikonvulziv-antiepileiptikus hatású, gyógyászatilag igen értékes vegyületek előállításához. A sziringasav előállítása céljából az irodalomban közölt egyik eljárás abban áll, hogy a 3,4,5- 10 -trimetoxi-benzoesavat néhány órán át vagy 48%-^os brómhidrogénsavval forralják [C. Graebe és E. Martz, Liebiegs Annalen 340, 219 (1905)], vagy tömény sósavval zárt csőben 100 C°-on hevítik [C. Graebe és E. Martz, Ohem. 15 Ber. 36, 216 (1903)]. A reakcióelegy lehűlése után az organikus részt kloroformmal kirázzák, s a .. kloroformos oldat lepárlásakor kapott terméket kristályosítják. Ennek az eljárásnak az alkalmazása számas hátránnyal jár. A reakció heterogén, 20 mert sem a kiindulási anyag, sem a végtermék nem oldódik brómhidrogónsavban. A reakciókörülmények erélyessége miatt a demetilezés nem korlátozódik . a 4-es helyzetű metoxi-esoportra, tehát nem szelektív, és ezért a végtermék na- 25 gyón szennyezett. Tiszta anyagot csak többszöri kristályosítással lehet előállítani, s így a hozam csekély. Ehhez járul, hogy a 48%-os brómhidrogénsav (melyet háromszoros tételben alkalmaznak) igen költséges alapanyag. 30 A sziringasav előállítására alkalmazott másik eljárás lényege az, hogy 3,4,5-trimetoxi-benzoesavát vagy füstölgő kénsavval (20% S03 tartalom) 40 C-on [M. T. Bogért és R. M. Isham, J. Am. Chem. Soc. 36, 519 (1914)], vagy ötszörös tételben vett 96%-os kénsavval 40 C°-on (W. Bradley és R. Robinson, J. Chem. Soc. 1928, 1553) továbbá M. T. Bogért és B. B. Coyne, J. Am. Chem. Soc. 51, 571 (1929) reagáltatják, majd a reakcióelegyet vízbe öntik, s a kivált anyagot szűrik és kristályosítják. Ennek az eljárásnak is számos hátránya van. A füstölgő kénsav alkalmazásakor a dimetilezés nem áll meg a 4-es helyzetű metoxi-esoportnál, sőt a vízzel való eldolgozáskor — mindét eljárási változatnál — oly erős a hőfejlődés, hogy a nemkívánt demetüeződés itt még tovább folytatódik, ami különösen nagyobb tételű reakciók esetén, ahol az intenzív hűtés nehezebben valósítható meg, 25—H3I5% hozam-csökkenést eredményez. Továbbá a többszörös demetilezés folytán keletkezett termékek a sziringasavat szenynyezik, és tisztítását nagyon megnehezítik. A nagy feleslegben alkalmazott kénsav, különösen üzemi méretek esetén, rendkívül veszélyes, és különleges készülékek alkalmazását követeli meg. Továbbá — ha 96%-os hígított kénsawal demetileznek — mikoris a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav maximális része változatlan marad — a hígításkor hűtés szükséges, ami az oldáskor 158280
