158277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
158277 10 menyek állíthatók elő, amelyek az (I) általános képletű piperidinszármazéknak előnyösen valamely vízben oldódó sóját tartalmazzák hatóanyagként, célszerűen 0,5—5% koncentrációjú vizes oldatban, adott esetben alkalmas staibili- 5 záiószerek és pufíeranyagok kíséretében. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények említett kiszerelési alakjainak előállítási módját közelebbről az alábbi előiratok szemlélte- J0 tik: a) 5 g hatóanyagot, pl. l-[l-(3-fenilpropil)-4-aeetonitril-4-piperidil]-l-butanon-fumarátot 30 g tejcukorral és 5 g nagydiszperz'itású kovasawal keverünk össze, a keveréket megnedvesítjük 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával és szitán átnyomva szemesésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 g burgonyákeniényítő, 3,5 g talkum és 0,5 g magnéziiumsztearát keverékével. Az így kapott keverékből 1O00 db, egyenkint 60 mg súlyú és 5 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. b) 5 g hatóanyag, pl. l-[l-(2-aiiilinoetil)-4--acetoml-piperidilj-l-íbutanon-fumarát, 15 g tejcukor és 20 g keményítő összekeverése után a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desz»tillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemesésítjük. A granulátumot megszárítjuk, átszitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal. Ebből a keverékből 1000 drazsérnagot saaj tolunk. A drazsémagokat azután 26,66 g kristályos répacukor, 17,5 g talkum, 1 g sellak, 3,75 g aralbmézga, 1 g nagydiszperzitású kovasav és 0,090 g színezék elegyéből készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 110 mg, hatoanyagtaritalm.uk 5 mg. c) 1000 db, egyenkint 5 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula előállítása céljából 5 g 1-[1--(2-jfen:iletil)~4-acetonil-4-piperidil] -14>utanon-fumarátot összekeverünk 268 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. svájci gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemesésítjük. A granulátumhoz 10 g szárított kukoricakeményítőt és 15 g talkumot keverünk és egyenletes elosztásban betöltjük 1000 db l-es nagyságú kemény zselatinkapszulába. d) Vegbélkúpmasszát készítünk 1,0 g 1-(1--cinnamil-4-acetonil-4-piper, idil)-l-l butanon-fumaráít és 167,5 g adeps solidus keverékéből és ebből 100 db, egyenkint 10 mg hatóan yagtartalmú végbélkúpot öntünk. e) 500 mg l-[l-(3-fenil-3-b.idroxipropil)-4-acetonil-4-piperidil]J l^butanon-fumarátot és 2,2 g glicerint desztiliáltvízzel 100 ml térfog dunk és az oldatot 100 db, egyenkint 1 ml ollö 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 datot 5 ml hatóanyagtaftalommal tartalmazó ampullába töltjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléitétik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 4 g l-[(3-fenilprapil)-4~(2-propmil)-4-piperidil]-l-butanont 0,4 g higanyszulfáttal 40 ml 2 n kénsavoldatban 3 óra hosszat melegítünk 60—70° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet tömény ammóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk, bepakoljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott 1 - [(3-f enilpropdl)-4-acetanil-4-piperidi] ] -1 -foustanon 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 180—190°ón forr. Ha ezt a bázist éterben oldjuk és az elméleti mennyiség kb. 95%-ának 'megfelelő fumársavat adunk hozzá, akkor a 154-dő fumarátot kapjuk. 456c -on oliva-A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasználásra kerülő l-[l-(3-fenilpropil)-4-(2-propinil)-4-piperiäil]-l-butanon az alábbi módon állítható elő: a) 20 g izonikotinsav-atilészter 75,5 g 3-fenilpropilbromiddal 100 ml etanolban 5 óra hoszszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az etanolt vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot éterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldat vákuumban, majd végül nagyvákuumban történő bepárlása során maradékként a 4^karboXiil-l-(3-feni]propil)-piridinium! bromid etilészterét kapjuk. b) 24,1 g fenti kvaterner-sót 5% ródiumtartalmú ródium-alumíniumoxid katalizátor jelenlétében, 200 ml etanolban, szobahőmérsékleten, 3—4 atm. nyomás alatt hidrogénezünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kloroíormmal felülrétegezzük és tömény nátriumhidroxidoldattal meglúgOiSÍtjuk. A kloroformot elkülönítjük és a vizes fázist kloroformmal kimerítően extraháljuk. A kloroformos oldatokat egyestíjük, telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. Az így kapott l-{3--fenilpropil)-izonipekotinsav-etilészter 0,08 mm Hg-oszlop nyomás alatt 130—132°-on forr. c) Egy 350 ml-es négynyakú lombikban, nitrogénlégkörben 11,0 g brómbenzomoz 100 ml absz. éterben keverés közben hozzáadunk 0,98 g apróra vágott petroléterrel mosott litiumhuzalt, 5
