158276. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
158276 Vegyület ED» mg/kg i. v. N-izopropil-l-i(3-jfenilpropil)-4--allil-izonipekotamidihidroklorid 1,0 l-(3-feinlpropil)--4-alIil-izanipekotinsav-morf olidJ hidroíklorid 1,0 N-metil-l-.(;3^fenilpropil)-4-allil--izonipekotamid-hidroklorid 1—.3 N-metiU-i(3-ienilpr.opil)-4^(2--propinil)-izonip: ekotamid-hidro- A , klorid " 1—2 Az antitusszív hatás kimutatásának egy másik módszere azon alapul, hogy meghatározzuk a vizsgálandó vegyület szuibkután vagy orális beadása útján elérhető gátlást a tengerimalacok kéndioxiddal kiváltott köhögési ingerével szemben. A kísérleti állatok kiválasztása céljából történő előkísérletben hím tengerimalacokat egy plexiüveg-kamrában légköri nyomás alatt átáramoltatott kéndioxid-széndioxid-levegő elegy hatásának teszünk ki; a gázelegyet 20 ml : 1,5 liter : 10,5 liter állandó keverési arányban (a megadott mennyiségek a percenkint átáramoltatott gázra vonatkoznak) alkalmazzuk és az állatokat a köhögés fellépéséig ill. legfeljebb 120 mg-ig tesszük ki a gázelegy hatásának. A köhögés bekövetkezését az állatok szemmel való megfigyelése útján állapítjuk meg. A gázelegy hatására köhögéssel reagáló tengerimalacokat (az összes állat kb. 2/3-a) egyenkint hat állatot tartalmazó csoportokba osztjuk be. Egyegy ilyen csoport állatainak az előkísérlet után kb. 24 órával adjuk be a vizsgálandó anyagot szubkután vagy orális úton, különböző, a mg/ /kg-ban kifejezett ED5(rérték meghatározására alkalmas nagyságú adagokban. Az izgató gáznak való kitétel ugyanúgy történik, mint az előkísérlet esetében, de a vizsgálandó vegyület beadása után 30 ill. 90 perc elteltével. A köhögés fellépésének megállapítása itt is szemmel való megfigyelés útján történik. A különböző nagyságú adagok esetében a kéndioxidra már nem reagáló állatok százalékaránya alapján határozzuk meg az állatok 50%-ánál a köhögési ingert gátló adag (ED50) nagyságát, grafikus interpoláció útján, Schleicher & Schüll 298 1/2 valószínűségi hálózat segítségével. A találmány szerinti eljárással előállítható új piperidinszármazékok toxikussága csekély; pl. a N-metil-l-)(3-ifenilpropil)-4-allil-izonipekotamid-hidroklorid egéren i. v. mért LD50 értéke 65 mg/lkg. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós sóik a tulajdonságuk alapján hatóanyagként alkalmazhatók a köhögés kezelésére, különösen a köhögési inger csökkentésére vagy megszüntetésére szolgáló gyógyszerkészítményekben. Az ilyen készítmények beadása orális, rektális vagy parenterális úton történhet. Az (I) általános képletű vegyületekben, valamint az előállításuk során alkalmazásra ke-5 rülő, alább megemlítendő kiindulóanyagokban az RL helyén fenilalkil-csoportként pl. benzil-2-feniletil- vagy 3-fenilpropil-csoport állhat. R3 és R 4 egymástól függetlenül pl. hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-bu-10 til-, izobutil-, szek.butilcsoportot, R4 alkenilgyökként pl. allil-, krotil-, 1-metilallil-, * vagy 2-metilallil-csoportot, a két jel és a szomszédos nitrogénatom együtt pedig pl. 1-pirrolidinil-, piperidino- vagy morfolino-csoportot kép-15 viselhet. A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű piperidinszármazélkokhoz kémiai szerkezet szempontjából bizonyos mér-20 tékben hasonló vegyületeket korábbi 1 463 646 és 5 343 M sz. francia és 3 338 910 sz. amerikai szabadalmaink leírása, valamint a hasonló tárgyú 595 018 sz. belga (Soc. des Lab. Lafoaz) és 3 081 309 ill. 665 M sz. francia (Soc. Beige de 25 l'Azote et des Prod. Ohim. du Marly) szabadalmi leírások ismertetnék. Ezekkel a korábban ismert vegyületekkel szemben a találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek előnyös specifikus antátusszív hatásukkal és 30 kedvező terápiás szélességükkel tűnnek ki. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok és savakkal képezett addíciós sóik a találmány értelmében olyan módon állíthatók elő, hogy valamely, a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő karbonsavat -— ahol R-L és R2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy egy ilyen karbonsav valamely 40- reakcióképes funkcionális származékát egy (III) általános képletű bázissal — e képletben R3 és R4 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — vagy ennek valamely reakcióképes funkcionális származékával vagy valamely savval képezett addíciós sójával reagáltatjuk és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá alakítjuk át. Az eljárás gyakorlati kivitele során pl. a (II) általános képletű savat valamely karbodimid, pl. diciklohexilkarbodiimid jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, pl. tetrahidrofuránban reagáltatjuk a (III) általános .. képletű bázissal. A (II) általános képletű savak reakcióképes funkcionális származékaiként különösen a halogenidek, továbbá anhidridek, pl. a szénsav-60 félészterekkel képezett vegyes anhidridek alkalmazhatók. Ezeket a funkcionális származékokat előnyösen a (III) általános képletű reakciópartner feleslegének jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, pies metilénklorid, benzol, tetrahidrofurán vagy di-35 45 .50 2
