158275. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására
3 158275 4 l-[l-(2-feni'lpropil)-4-aMl-4-piperidil]-l-butanon, l-/l-[2-(N-fenil-propionamido)-etil]-4-i(2-^propinil)-4-piperidil/-l-butanon, l-[l-cirmamil-4-(2-propinil)-4-piper:idil]-l- 5 -butanon, • 1 -[,l-cinnamii-4-allil-4^piperidil] -1 -butanon, 1-[1 -cmniamil-4-prüpil-4-piperidil] -1 4>u tanon és l-/l-[2-(N-allil-anilino)-etil] -4-(2-propinil)-4--piperidil/-l^butanon - 10 fumarátjai által kifejtett analgetikus hatás pl. egéren, intraperitoneális vagy orális beadással mérhető, a faroknak H. Fíiebel és Cl. Reichle, Ardh. exp. Path, und Pharmakon. 226, 551 15 (1955) kísérleti elrendezése szerint hősugárzással előidézett izgatása esetén a hatóanyag által dkozott reakcióidő-meghosszabbodás alapján. A kapott kísérleti eredmények szerint az olyan (I) általános képletű vegyületek, ame- 20 lyek R3 helyén n-propilcsoportot tartalmaznak, valamint ezek sói erős analgetikumok; az R3 helyén más helyettesítőt, pl. etil- vagy n-butilcsoportot tartalmazó ilyen vegyületek enyhe vagy közepes hatású analgetikumok. 25 A fent említett és további (I) általános képletű vegyületek, pl. az 1-/1- [-2(,N-fenil-acetamido) etil] -4-alliI-4- 30 -piper id.il/-il -butanon, 1 - (metil-4-alil-4-piper idil) -1 -butanon, l-(l-n-oktil-4-allil-4-pipieridil)-l-butanon és l-[l-(p-forómfoenzil)-4-allil-4-piperidil]-l -butanon 35 antitusszív hatása pl. macskán, intravénás beadással, R. Domenjoz, Arch. exp. Path. und. Pharmakol. 215, 19—24 (1952) módszere szerint mutatható ki. Az anti'tusszáv hatás kimutatásának egy má- 40 sik módszere a tengerimalacon kéndioxid által kiváltott köhögési ingernek a viszgálandó vegyület szubkután vagy orális beadása útján elérhető gátlásának mérésén, alapul. Előkísérletben kell a kísérleti állatokat kiválasztani 45 oly módon, hogy egy plexiüveg-kamrában hím tengerimalacokait oly légköri nyomás alatt átáramoltatott íkéndioxid-széndioxid-levegő elegy hatásának tesszük ki, amelyben az összetevő gázok peroenlkint átáramoltatott mennyiségé- 50 nek aránya 20 ml : 1,5 liter : 10,5 liter; az állatokat a köhögés fellépéséig, de legfeljebb 120 mp-ig tesszük ki a gázelegy hatásának. A köhögés bekövetkezését szemmel való megfigyelés útján állapítjuk meg. A köhögéssel reagáló 55 tengerimalacokat (az összes állat kib. 2/3 része) 6—6 állatiból álló csoportokba osztjuk be. Egyegy ilyen csoport állatainak kb. 24 órával az említett élőkísérlet után beadjuk a vizsgálandó anyagot, szubkután vagy orális úton, a mg/kg- 60 ban mérendő ED^o-érték meghatározására alkalmas nagyságú adagokban. Az ingerlő gáznak való kitétel a vizsgálandó vegyület beadása után 30 31. 90 perc 'múlva történik, az előkísérüettel azonos módon. A köhögés bekö- ^5 vakezését itt is szemmel való megfigyelés alapján állapítjuk meg. A kéndioxidra már nem reagáló állatoknak beadott különböző adagok nagyságából számítjuk ki azt az adagot, amely az állatok 50%^ánál gátolja a köhögés fellépését (ez az EDso-érték); a meghatározás grafikus interpolációval történik Schleicher & Schül ,,298 1/2" valószínűségi hálózat segítségével. A fent ismertetett farmakológiai módszerekkel az új vegyületek . analgetilkus ill. an tituszszív hatásosé ágára vonatkozólag az alábbi kísérleti eredményeket kaptuk: a) Az analgetikus hatás mértékéül az az intraperitoneális vagy orális úton beadott adag saoíjgál, amely az állatok reakcióidejét átlagosan 50%-flsal növeli (zíso-érték). Vegyület /J30 mg/kg i. p. p; O. l-[l-<3-fenilpropil)-4-allil-4-^piper idil] -1 -foutanon--hidrobromid l-[l-(3-fenilpropi])-4-(2-propinil)--4-a,1 li!l-4-piperidil] -1-butanon-fumarát l-[l-(3-hidiroxi-3-fenilpiropil)-4-allil-4-piiperidil] -1-butanon-hidroklorid l-[l-{3-;hid;rox.i-3-fenilpropil)-4-(2-propin.il)-4-piiperidil]-l^butanon-fumarát l-[l-(3-propionoxi-3-fenilpropil)-4--(2-propinil)-4-.alü-4-piperidil]-1 -but anon-if umarát l-[l-(2-a.nilinoetil)-4-(2-propinil)-4-allil-4-piperidil]-l-butanon-fumarát l-[l-(2-feniletil)-4-(2-propinil)-4--állil-4-piperidil]-l-butanon-hidrdklorid l-[l-ciinnaimil-4-(2-propinil)-4--allil-4-piperidil]-l-JbUitano:n-fumarát 1,75 19 1,1 5,4 <1. — <0,5 — 8,0 6,0 7,0 -12 13 26 26 b) Az antitusszív hatás vizsgálata macskán, R. Domenjoz módszerével, a kipreparált nervus laryngeus superior elektromos izgatása útján vizsgáltuk; a vizsgálandó vegyületéket intravénásán adtuk be 1%-os vizes oldat alakjaiban. A fenti módon meghatározott EDso-értéket az aiábibi táblázatban fogiMtuk össze: Vegyül öt ED50 mg/kg l-(l-met!Íl-4-allil-4^piperidil)-l-hutanon-fumarát 1 —3 l-[l-(p-brómfoenzil)-4^állil-4--piperidil]-l-butanon-hidrofclorid 1 —2 l-/l-f2-(N-fenilacet.amido)-eti, l]-4-allil-4-piperidil/-l -butanon-fumarát 0,2—0,5 2
