158272. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(4,5-dihidro-tieno [2,3-b](1) benzotiepin-4-il)-piperazin és sói előállítására

3 158272 4 lekötőszerként is szerepel; alkalmazhatunk azonban savlekötőszenként valamely szerves tercier bázist, pl. trietilamiht is. Az ilyen célra alkalmazott bázis egyúttal egyedüli reakeioközegül is szolgálhat. A reakcióban résztvevő anyagok szerkezetétől függően a reakció többé-kevésbé exoterm lefolyású; szükség esetén melegítéssel segíthetjük elő a reakció teljes végbemenetelét. A kapott terméknek szükség esetén történő további átalakítása l-{4,5-diihidro-tieno [2,3-b] [1]tiepin-4-il)-pipemzinná az _ X gyök hidrogénatomra való kicserélése útján, hidrolízissel kerül lefolytatásra. Hidrolízissel hidrogénatomra kicserélhető gyökökként acilgyökök, pl. rövidszénláncú alkanoiicsoportok, mint acetilcsoportok, arilkarbonil-, mint benzoilcsoportOik, a szénsav és tioszénsav monofunkciós származékainak gyökei, pl. metoxikarbonil-, etoxikarlbonil-, fenoxikarbonil-, benziloxikarbonil- vagy a megfelelő tiokarbonil-csoportok szerepelhetnek. A hidrolízist valamely alkálifémhidroxid, pl. kálium- vagy nátriumhidroxid segítségével, a környezetinél magasabb hőmérsékleten, pl. valamely magasabbforrpontú hidroxiltartalmú szerves oldószerben, pl. etilénglikolban vagy dietilénglikolban, vagy pedig egy ilyen glikol rövidszénláncú monoalkiléteréíben, vagy valamely rövidszénláncú alkanolban folytathatjuk le. Ha reakcióközegként rövidszénláncú alkanolt alkalmazunk, akkor a reakciót előnyösen zárt edényben folytatjuk le. Lefolytatható azonban a hidrolízis pl. alkanolos sósavval való forralás útján is. Alkil- és acilgyökökkel helyettesített l-(4,5--dihidro-tieno[:2,3-b][l]benzotiepin-4-il)-piperazinok, melyeknek neurotrop és pszihotrop hatásuk van, a 473.829 számú svájci szabadalmi leírásból ismertek. E vegyületekkel szemben a jelen, eljárás szerint előállított, a piperazingyűrűben helyettesítetlen vegyület kissé csökkent toxicitás mellett a központi idegrendszert lényegében erősebben csillapítja és a narkotikumok hatását növeli. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaként alkalmazható 4-klór-4,5-dihidro-tieno[2,3-b] [iljbenzotiepin, amely az (I) képletű vegyület reakcióképes észtere, az irodalomból már ismeretes. Az (I) képletű vegyület égy további reakcióképes észterét, a 4-bróm~4,5-dihidro-tieno[2,3-b] [ljbenzotiepint a fenti ismert vegyülethez hasonló módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállítható l-(4,5-dihidro-tieno[2,3-'b][l]benaotiepin-4-il)-piperazint azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatjuk át valamely szervetlen vagy szerves savval képezett addíciós sóvá. E délből pl. oly módon járhatunk el, hogy az lH(4,5-díihidro-tieno[2,3-b] [l]benzotiepin-4-il)-piperazin szerves oldószeres oldatához a sóképzőként kívánt savat vagy annak oldatát adjuk. A reakció közegéül szolgáló szerves oldószert előnyösen úgy választjuk meg, hogy abban a képződő só kevéssé oldódjék; ebben az esetben a kapott só szűréssel elkülöníthető a reakcióelegyből. Ilyen oldószerek pl. a metanol, aceton, metiletilketon, aceton és etanol elegye, metanol és éter vagy etanol és éter elegy ej. 5 A találmány szerint előállított vegyület gyógyszerként szabad bázis vagy valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett addíciós, só alakjában alkalmazható, sóképzésre oly sarvat alkalmazunk, amelynek 10 anionja a szóbajöhető adagolás mellett nem toxikus hatású. Előnyös továbbá, ha gyógyszerként való alkalmazás céljaira jól kristályosítható és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sókat állítunk elő. Az l-(4,5-dihidro-tieno[2,3-15 wb],[l]íbenzotiepdn-4-il)npiperazirmal való sóképzésre pl. a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszul'fonsav, atánszulfonsav, /J-hidroxietánszuMonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánlkő-20 sav, fumársav, maíleinsav, benzoiesav, szalicilsav, fenileoetsav, mandulasav vagy embonsav jöhet tekintetbe. A találmány szerint új hatóanyagok — amint 25 fentebb már említettük •— ortális, rektális vagy parenterális úton kerülhetnek beadásra. A szabad bázis vagy gyógyszerészeti szempontból alkalmazható addíciós sói melegvérű állatok esetében 0,15 mg/kg és 12 mg/kg közötti ada-30 gokban kerülhetnek alkalmazásra. Alkalmazási egységekiként pl. drazsék, tabletták, kapszulák, végbélkúpok vagy ampullázotit készítmények állíthatók elő; ezek előnyösen 5—50 mg menynyiségben tartalmazhatják a szabad bázist 5 vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható addíciós sóját. Az orális beadásira szolgáló adagolási egységeik a találmány szerinti eljárással kapott hatóanyagot vagy ennek gyógyszerészetileg alkalmazható sóját 1—90% mennyiségi arányban tartalmazzák. Az ilyen készítmények előállítása céljából a hatóanyagot pl. szilárd, por alakú vivőanyagokkal, minit tejcukorral, répacukornál, szoríbittal, mannittal, keményítőfélékkel, mint íburgonyakernényítővel, kuikoricakeményítőivel, vagy amiliopektinnel, továbbá laminária-porral vagy citrusvelőporral, cellulózszáirimazékokkal vagy zselatinnal koimbinálba'tjuk, adott esetben símítószerek. mint magnézium- vagy kakiumsztearát vagy polietiléngliikolok hozzáadásával. E keverékeket tablettákká vagy drazsémagokká sajtoljuk. A drazsémagoikat pl. töimény cukoroldatokkal vonhatjuk be, amelyek még • pl. arabmézgát, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhatnak; alkalmazható bevonószerként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. A bevonóanyaghoz színezékeiket is adhatunk, pl. a különböző ható-6^ anyagtartalom megjelölésére. További orális adagolási egységekként összedugható kapszulák is készíthetők zselatinból, valamint lágyítószert, pl. glicerint tartalmazó 65 zselatinból zárt lágy kapszulák is előállíthatók. 2