158260. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(terc. aminoalkil)-2-alkiniloxibenzamidok előállítására
0 158260 6 6. példa: Nj (morfolinoetil)-2-ipropargiloxi-3,5-diklórbenzamid-hidroklorid ,5 Egy légzáróan tömített keverővel és visszafolyató hűtővel felszerelt 250 ml-es lombikba beviszünk 24,5 g (1 mól) 2-<prapargiloxi-3,5-diklórbenzoesavat, 49 ml tionilkloridot és 3 csepp dimetüformaimidot. Az elegyet 1 óra hosszat io melegítjük 50—60° hőmérsékleten, majd a tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. Egy keverővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsárrel felszerelt 250 ml-es lombikban 13 g morfolinioetilamint 24 ml vízmentes metiletil- 15 ketonnal elegyítünk. Az elegyet azután 5 C° hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetjük a fenti módon kapott 25,3 g 2-propargiloxi-3,5--diklóribenzoesavklorid 60 ml metiletilketonnal készített oldatát. Az elegyet 5—10 C° hőmér- 20 sékleten tartjuk, eközben a termék kikristályosodik. Az elegyet 20 C° hőmérsékleten még egy óra hosszat keverjük, majd a kristályos terméket elkülönítjük, kevés hideg metiletilketonnal mossuk és megszárítjuk. 27 g N-(rnorfolinoetil)-2-propargiloxi-3,5-diklói rbenzamid-hidroklorídot kapunk,. amely etanolból történő átkristályosítás után 165 C°-on olvad-A találmány szerint előállított vegyületek toxicitását és hatékonyságát farmakológiai és klinikai kísérletekikel határoztuk meg. Az akut toxicitási vizsgálatokat egéren végeztük. Az eredmények azt mutatják, hogy e vegyületek toxicitása a terápiás felhasználás szempontjából megfelelő. Az alábbi táblázatban a találmány szerint előállított vegyület toxicitási fokát adjuk meg a procain, tetracain és Xylocain toxicdtásával összehasonlítva. Anyag LD50 mg/kg (ibázisos vegyületek) IV IP SC PO N-{dietilaminoetil)-'2-ipropargiloxi-3,5-dibrómbenzamid procain tetracain Xylocain A találmány szerint előállított vegyületek helyi érzéstelenítő hatását az alábbi kísérletekkel határoztuk meg: Patkányok ülő-idegének thecájába intramuszkuláris injekció formájában beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Az érzéstelenítést azzal jellemezzük, hogy a patkány nem húzza vissza hátsó lábát, miután a középső lábujját simavégű Pean csipesszel megcsípjük. 14 76—81 108 162—182 42,9 182 450 987 6,3 51 29 334 19,4 114 166 454 30 35 40 Három, egyéniként 10 híimpatkányból álló állatcsoportot növekvő koncentrációjú vizsgálandó vegyülettel kezeltünk. Minden csoportban meghatároztuk a láb megcsípésére nem reagáló . állatok %-os arányát, és így meghatároztuk az érzéstelenítés ED50 értékét. A kísérletet példaként a találmány szerint előállított N-{dietilamino!et:il)-2-ipropargi.loxi-3,5-di! brómibenzamid vegyülettél végeztük, összehasonlító anyagként xylocaint alkalmaztunk. Anyag N-(diei tilaininoetil)-'2-propargiloxi^3,5-dibrómbenzamid Xylocain N^(dietilamiinoetil l)-2-propargiloxi-3,5-dibróm_ ben z amid Xylocain Koncentráció, Érzéstelenítés, CE50 mg/ml % mg/ml bázis 1. kísérlet 3 67 1,5 57 1,06 0,75 43 (60 perc múlva) 8 73 4 63 2,3 2 40 2. kísérlet 4 87 2 53 1,2 1 53 (60 perc múlva) 8 73 4 53 2,7 2 43 (30 pere múlva) 3
