158248. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rifamicin-származékok előállítására

158248 1. példa: 2,0 g metilamin 25 ml dioxánnal készített oldatába jó keverés közben szobahőmérsékleten 0,30 g 25-dezacetil-,rifamicin S 1 ml dioxánnal 5 készített oldatát adjuk. A kezdetben ibolyaszínű elegy színe 1 perc alatt borvörös színre változik. Egy perc múlva a reakcióelegyet citromsavoldattal megsavanyítjuk, 200 ml vízzel összekeverjük és az elegyet 50 ml kloroformmal kiráz- io zük. A vizes fázist elengedjük, a kloroformos fázist 0,5 kg káliumferricianid és 0,5 g nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával kirázzuK. Ezután a kloroformos oldatot elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A barna színű maradékot 15 50 g savasra mosott Kieselgel-en 5% acetont tartalmazó kloroformmal kromatografáljuk. Hárorn zónát figyelünk meg. A leggyorsabban vándorló, sárgára színezett zóna 25-dezacetil-rifami'cin S-t tartalmaz. A barnásvörös, középső zó- 20 na eluátumát összegyűjtjük, bepároljuk és a maradékot metanol-éterből kristályosítjuk, így 50 mg borvöröís 3-metilamino-25-dezaee»til-r:ifamicin S kristályokat kapunk 208 C° olvadásponttal (bomlás). 25 4. példa: 25 g 25-O-dezacetil-rifamicin S 50 ml dioxánnal készített oldatát összekeverjük 30 g ammónia 100 ml dioxánnal készített oldatával és 20 C°-on. állni hagyjuk, amíg a kezdetben sötét ibolyaszínű reakcióelegy barnássárga színt nem kap. Ezután az elegyet 700 ml vízzel öszszefceveírjük, a pH-t citromsavval 7,5—8-ra beállítjuk és 300 ml kloroformmal kirázzuk az elegyet. A vizes fázist eldobjuk, a kloroformos fázist 50 g káliumferricianid és 10 g nátriumhidrogénkarbonát vizes oldatával kirázzuk. A kloroformos oldatot elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A barna színű maradékot 1500 g Kieselgel-en 3% metanolt tartalmazó éterrel kromatografáljuk. Három zónát figyelünk meg. A középső, borvörös színű zóna 25-O-dezaceitil-3-amino-rifaimicin S-t tartalmaz. A borvörös, középső zóna eluátumát összegyűjtjük, bepároljük és a maradékot éterből, majd 9Ö%~os metanolból kristályosítjuk. így fekeitésibolyia színű 25-0-dezacetil-3-amino-rifamicin S kristályokat kapunk. 2. példa: Szabadalmi igénypontok: 0,5 g 25-dezaeetil-rifamicin S-t 10 ml piperi- so dinben feloldunk és a kezdetben vörösszínű oldatot addig hagyjuk 20 C°-on állni, amig az oldat színe narancssárgára nem változott. Ekkor 300 ml vízzel összekeverjük, és citromsavvál megsavanyítjuk. Sárgásbarna csapadék ke- 35 letkezik, amelyet kloroformmal extrahálunk. A kloroformos oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot 80%-os, vizes metanolból 100 mg aszkorbinsav hozzáadása közben kristályosítjuk. Vizes mosás és szárítás után 0,490 25-dezacetil- 40 -3-piperidino-rifamicin SV-t kapunk 242—245 C° olvadásponttal (bomlás). 3. példa: 45 200 mg 25-dezacetil-rifamicin S 10 ml morfolinnal készített oldatát 30 percen át 25 C°on állni hagyjuk. Ezután vizes citromsav oldattal megsavanyítjuk, vízzel 500 ml-re hígítjuk, 50 és 500 ml-re hígítjuk, és kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktum szárítása és bepárlása után sárga maradékot kapunk; ezt 80%-os vizes metanolból, amely 0,5% aszkorbinsavat tartalmaz, kristályosítjuk. Kétszeri 55 kristályosítás után 160 mg 25-dezaoetil-3-morfoliino-rifamicin SV-t kapunk sárga prizmák alakjában. Olvadáspont 241 C°. Nem tapasztaltunk olvadáspontcsökkenést, amikor olyan 25-dezacetil-3-monfoliino-rifamicin SV-vel kever- 60 tük össze, amelyet a 3-morfolino-rifamicin SV dezaoetilezése útján kaptunk. Citromsavval impregnált Kieselgel-en, kloroform-aceton 9:1 futtatószerrel készített vékonyrétegkromatogramon a két anyag azonos. 65 1. Eljárás az I általános képletű 25-dezacetilrifamicin S és 25-dezacetil-rifamicin SV 3-as helyzetben szabad vagy szubsztituált aminocsoporttal helyettesített származékainak előállítására, azzal jellemezve, hogy 2l5-dezacetil-r:ifamicin S-t ammóniával vagy valamely primer vagy szekunder aminnal reagáltatunk és adott esetben a kapott 3-amino-25-dezacetil--rifamicin S-vagy SV-származékokat elkülönítésük előtt vagy után egymásba átalakítjuk és/vagy a kapott vegyületeket kívánt esetben sóikká alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakciót hidroxilcsoportmentes oldószerben, különösen dioxánban valósítjuk m.eg. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 25-dezacetil-rifamicin SV 3-arnino-szufosztituált termékeinek a megfelelő kinonná való oxidációját káliumferricianiddal vagy oxigénnel valósítjuk meg. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve^ hogy a 25 dezacetil-rifamicin S 3-amino-szubsztituált termékeinek redukcióját a megfelelő hidrokínonná' aszkorbinsawal, hidrogénszulfittal vagy vagy ditionittal valósítjuk meg. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 25-dezacetil-rifamicin S vagy SV 3-as helyzetébe metilamino-csoportot viszünk be. I