158242. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kumarinszármazékok előállítására
158242 7 8 ket állítunk élő, amelyek az esetben, ha az Ai csoport acilezheitő hidroxil-gyököt tartalmaz, az a) eljárásválitozat szerint további 1 mól aeilezőszerrel reagáltatva diésztaretk'ké alakíthatók. A találmány szerint élőállíthaitó kumarinszármazJékok értékes gyógyszerek. E vegyületek pl. specifikus koronóriiatágítő hatással rendelkeznek, s ebben a tekintetben felülmúlják az ismert anyagok aktivitását. Az említett vegyületek sói színtelen, kristályos, vízben könnyen oldódó anyagok. A végrehajtott farmakológiai vizsgálatok eredményeit a következő táblázatban foglaljuk össze. A készítményeket minden esetben dihidrokloridsóifc formájában alkalmaztuk. A találmány szerint előállítható vegyületeket a szokásos tablettázási segédanyagokkal, mint keményítővel, láktózzal, talkummal és hasonlókkal elegyítve tablettákká és drazsékká alakíthatjuk át. E célra valamennyi, a gyógyszerkészítésnél szokásos tabletta- és drazsékészítési segédanyagot felhasználhatjuk. Injekciós oldatok előállítására pl. a kumarinszárrnazékok hidrokloridjai különösen alkalmasak, minthogy ezek általában vízben jól oldhatók. Nyilvánvaló azonban, hogy injekciós oldatok ismert módon, a szokásos szuíszpendáló-, emulgeáló- és/vagy oldásközvetítő szerek alkalmazásával vízben nem oldódó anyagokból is előállíthatók. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 3-[, ( 6-'/4'-(í / ö-3",4",5"-trimetoxibenzoxietil)-piper_ azino [1'] /-etil] -4^metil-7,8-dimetoxikumarin (XV). 200 ml vízmentes benzolban 37,6 g (0,1 mól) 3- f/J-; /4'^-hidroxajetil)-,pÍ!perazino [il'] /-etil] -4-metil^7,8-dimetoxikumarint szuszpendálunk, és a szuszpenzióihoz 10,1 g (0,1 mól) trietilamint adunk. Az elegyhez keverés közben, szobahőmérsékleten, kb. 30 perc alatt 23 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoilklorid 100 ml vízmentes benzollal képezett oldatát csepegtetjük, majd 4—5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet végül 2 órán át keverés és viasza-folyatás közben forraljuk, majd forrón kiszűrjük a kivált trietilamíinhidrokloridot. A szűrletet vízzel, 5%-os vizes nátriumhídrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, végül vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk. Az oldószert vízsugárvákuumban 50 C°-on ledesztilláljuk, és a világossárga sűrű olajos maradékot kevés vízmentes etilacetátban oldjuk. Az oldatot éteres sósavval kongóra megsavanyítjuk. Színtelen, 239—240 C°-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában 3-[/y-/4-(,tf-3",4",5"-trimetoxi;benzoxietil)^piper.azino [1'] /-etil] -4-tmetil-7,l 8-di i metoxikumarin-dihidrokloridot kapunk. Hozam: 53 g (= az elméleti mennyiség 82%-a). A kiindulási anyagként felhasznált 3-[/?-/4'-(/?-Jhidroxietil)-piperazino[r]/j etil]^metil-7,8--dimetoxikumarint a következő módon állíthatjuk elő: a) 13 g (0,055 mól) 3-(J ő-hidroxietil)-4-metii-7,8-dihidroxilkutnarin [a Ghem. Abstr. 54, 24 690 g (1960)nban ismertetett módszer szerint előállított termék], 40 ml jégeoet és 36 ml 48%-os brómhidrogénsav elegyét 5 órán át 110—115 C°-on keverjük. Lehűtés után az elegyet ötszörös mennyiségű vízbe öntjük, és a kivált csapadékot leszűrjük. A még nedves reakcióterméket jégecetből átkristályosítjuk. 14 g (85%) 3-(^->brómetil)-4-metil-7,8-diihidroxikumarint kapunk, op.: 190 C°. Hasonló módon állíthatók elő a következő termékek: 3-(/?-brónietil)-4-n^propil-7,8-diihidroxikumarin, op.: 175—177 C°, 3-(/?-brómetil)-4-fenil-7,8-dihid:roxi;kumarin, op.: 211—213 C°. b) 15 g (0,05 mól) 3-(/?-brómetil)-4-metil-7,8--dihidroxikumarint 100 ml dioxánban oldunk és az oldatot 25 g dimetilszulfáttal elegyítjük. Nitrogéngáz bevezetése mellett keverés közben 35—40 C°-on 7 g nátriumhidroxid 20 ml vízzel képezett oldatát csepegtetjük az elegybe. A reakcióelegyet addig keverjük 35—40 C°-on, amíg lúgos reakciót már nem ad. Ekkor újabb 25 g dimetilszulfátot, majd cseppenként isimét 20 mi vízben oldott 7 g nátriumhidroxidot adunk az elegyhez. A lúgos reakció megszűnése után a reakcióelegyet vákuumban betömónyítjük és a maradákot vízzel hígítjuk. A kivált reakció-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A koronáriatágító hatás .farmakológiai vizsgálatát W. K. A. Schaper és munkatársai mód- 15 szerével [W. K. A. Schaper, R. Xhonneux és J. M. Bogaard: „Über die kontinuierliche Messung des Saiuerstoffdrucks im venösen Coronarblut" Naunyn-Sdhmiedeberg's Arch. exp. Path. u. Rharmalk. 245, 383-^389 (1963)] kutya- 20 kon végeztük, a koronáriavénás vér oxigénnyomásváltozásának mérésével. A vizsgálandó anyagot intravénásán adtuk be a narkotizált, spontán lélegző állatoknak. A kísérlet során a vizsgálanidó vegyület által kiváltott koronária- 25 artéria tágulás, s az ezzel kapcsolatos fcoronáriia-átáramlásnövekedés a koronáriavénás vér oxigénnyomásának növekedését idézi elő. Az oxigénnyomást Gleidhmann—Lubbers módszerével [U. Gleidhmann, D. W. Luebbers: „Die Mes- 30 sung des Sauerstoffdirudkes is Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Eléktrode unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut" Ptflügers Arah. 271, 431—455 (I960)] platinaelektród alkalmazásával polarográfiás úton 35 mértük. A szívfrekvenciát folyamatosan elektromos úton határoztuk meg az artériás vérnyomás szisztolés maximumából. Az artériás vérnyomást ismert módon Stathaim feszültségmérő elektromanométerrel mértük az Arteria femo- 48 ralisban. 4
