158241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagyhatékonyságú antibiotikus készítmények előállítására
3 158241 4 egyes drága készítmények allkaflimazásánál gazdaságilag is igen jelentős lehet. Vizsgálataink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a Micromonospora gaterdensis törzsből fermentációs eljárással előállított primicin nevű antibiotikum és ennek származékai különösen alkalmasak a legtöbb ismert antibiotikum hatásának fokozására és sok esetben a hatás-spektrum kiszélesítésére is. A találmány antibiotikumokból álló, a komponensek hatásához képest megnövelt és/vagy szélesebb spektrum antibiotikus hatású készítmény előállítására vonatkozik, legalább egy önmagáiban kevésbé aktív és egy, a különböző mikroorganizmusokkal szemben különböző aktivitásit mutató (szinergetikus hatású) antibiotikum keverése útján és abból áll, hogy ismert, különbözően aktív antibiotikumot vagy antibiotikumokat a szinergetikus hatású, Micromonospora galeriensis törzsből előállított primieinnel vagy ennek származékaival a kiinduló antibiotikum'ria vagy antibiotikumokra vonatkoztatott 5—50 súly%nig terjedő mennyiségben összekeverjük és a keveréket szükség szerint oldó, hordozó, vagy töltő anyaggál elegyítve a szokásos módon kiszereljük. Vizsgálataink során a szinergetikus hatás nagyságának megállapítására a primicint különböző antibiotikumokkal keverve alkalmaztuk. Azt találtuk, hogy 5 súly% primicin hozzáadása már mérhető aktivitás-többletet eredményez és ez az aktivitás-növekedés körülbelül 50 súly°/0 primicin hozzáad agolásáig fokozódó •mértékben mutatható ki. Megvizsgáltuk a primicin alkalmazását kombinálva tetraciklinekfcel, neamicinnel, viomicinnel, oxacillinne1 .. stíreptomycinnel különböző kórokozók, mint például Bacillus subtilis, E. coli, szenzitív és polirezisztens Staphylococcus sp., Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans stb. ellen. A találmány szerinti készítmény biológiai (in vitro) (aktivitását a következő példák alapján isimertetjük: 1. példa: Neomiein -f- primicin kombinációja. Mint az 1. táblázatból látható, a kombináció esetén potencirozó szinergizmus tapasztalható. B. subtilis esetében a neomiein 2,5 /tg/ml-ben a primicin 0,5 «g/ml-ben volt hatásos. A kombináció alkalmazásánál viszont 0,25 i/wg/ml + + 0,25 /ig/m'l már hatásosnak mutatkozott. 'Staphylococcus 209 P, mikroorganizmusnál a neomiein 0,5 /tg/mi a primicin 0.25 ag/ml-ben adott gátlást. A kombinációban ugyanezen gátlást már 0,05 ;xg/ml + 0,05 /xg/ml alkalmazása 'esetén megkaptuk. Candida albicans gombátörzs esetében a neomiein csak 100 jug/ml-lben a primicin 20 ^g/miben mutatkozott 'hatásosának. A kombináció viszont már 10 ug/ml +10 ag/ml-ben hatásos volt. 2. példa: Oxitetraci'klin + primicin kombinációja. 5 Amint a 2. táblázatból leolvasható, B. Subtilis esetében a két komponens külön-külön 0,5 /jg/nil koncentrációban volt hatásos, ugyanakkor a kombináció 0,125 ,ug/ml + 0,126 /ig/mlben már ugyanaz a hatás elérhető. 10 E. coli esetében az oxiitétraciklin 100 /ig/mlben gátolta e mikroorganizmust, a primicin hatástalan, ugyanakkor a kombináció 50 /tg/ml + -f- 50 /jg/rnl-foen 'már gátló. volt. Staphylococcus 209 P.-vei szemben az oxi-15 tetraeikliin önmagában 0,5 /íg/ml a primicin 0,25 jug/ml-ben adott gátló hatást, ugyanezen a kombináció Í9,12Í5 /tg/ml + 0,125 /ig/ml-ben már gátlást mutatott. Amint a táblázatból kitűnik, a primicin + 20 + oxitetraedklin komibinációja esetében is potencirozó "zinergizmus figyelhető mag. 3. példa: 25 Viomicin -f- primicin kombinációjía. A 3, táblázat, adataiból leolvasható, hogy a Staphylococcus 209 P. 'esetéiben a viomicin 5 fig/ml-ben a primiein 0,25 /ig/ml-ben mutatott g0 hatást. A kombináció viszont 0,125 ,ug/ml + +•0,125 /Ag/ml-iben már hatásos volt. Candida albicans esetében a viomyein hatástalannak, a primicin 20 /tg/ml-ben mutatkozott hatásosnak. A komibiniációban 10 /üg/mil + 10 ...g /jg/ml-it hatásosnak találtuk. Nyilvánvaló, hogy a primicin + vioomiein kombinációja esetén is potencirozó szinergislta hatás mutatható ki. 4(J 4. példa: Sztreptomicin + primicin kombinációja. Amint a 4. táblázatból leolvashatjuk, a szterptomicin B. subtilis ellen 0,25 /jíg/ml-ben, a primicin 0,5 //g/ml-ben volt hatásos. A kombináció •viszont már 0,125 ,ug/ml+ 0,125 /ig/mlben hatásos volt. E. Coli óm ellen a sztreptomicin 100 /xg/ml,.. ben volt hatásos, a primicin e mikroorganizmusra nem hát. Kombinációjuk esetén 25 /*g/ /mii +25 /ig/ml-ben már hatásos volt. Candida •albicans esetében a sztreptomicin 100 /xg/ml-'hen a primicin 20 /.«g/mUben, míg a kombináció 12.5 /tg/ml +12,5 /ig/ml-ben mutatott hatást. Ezen eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a sztreptomicin + primicin kombinációja esetén szintén potencirozó' szinergsita hatás észlelhető. 60 5. példa: Oxacillin + primicin komibinációja. Az 5. táblázatból kitűnik, hogy e kombináció 65 esetében is tapasztalható potencirozó szinergista 2
