158234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok előállítására
3 158234 4 Ü2 jelentése hidrogénatom; R3 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenü-csoport, 2-tienil- vagy 3-t'ienil-^osoport, vagy 2^furil- vagy 3-furil-csoport, és a csillaggal megjelölt szénatom aszimmetrikus lehet — továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói Gram-negatív és Giram-pozitív baktériumok ellen hatékony vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek az a-aminobenzilpenieillinnel (Ampicillin) összehasonlítva Graim-negatív csírákkal szemben lényegesen nagyobb hatásspektrummal rendelkeznek, azaz amellett, hogy az Ampicillin-érzékeny Esaherichia-coli-törzsekre az Ampicillinnel közel azonos hatást gyakorolnak, a Klebsiella-, Proteus és Pseudomonas-báktériúmok'kal szemben az Ampieillinnél lényegesen erősébb hatást fejtenek ki. Ez az eredmény rendkívül meglepő, ugyanis mindeddig úgy vélték, hagy az oldallándban szabad anüno-csoportot tartalmazó penicillin-származékok (Penicillin-N, p-aminohenzilpenicillin, cc-iaminobenzilpenicillin) • acilezésakor a vegyületek Gram-negatív baktériumellenes hatása csökken (ld. a fent idézett Price, Gourevitch Cheney-cikk 673. oldal bal hasábja, 682. oldal jobb hasábja, és 683. oldala). Minthogy a találmány szerint előállítható penirillin-iszármazékok acilezett aminő-csoportot tartalmaznak, azt várhatnánk, hogy ezek Gram-negat$v baktériumellenes hatása csekély lesz, meglepő módon azonban ennek az ellenkezője következik be. Az (I) általános képletű új penicillin-származékokat és gyógyászatilag alkalmazható sóikat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános Ikéipíletű penicillin-származékot, ill. sóját, vagy valamely (IV) általános képletű penicillin-származékot — a képletekben R2 és R 3 jelentése a fent megadott, R4 , R 5 és R 6 jelentése egymástól függetlenül alkil-, aralkil-, cikloalkil- vagy aril-csoport — (V) általános képletű aeilizotiocianáto'kkal vagy (VI) általános képletű N-acil-ditiakarbaminsav-származékokkal — a képletekben Rí jelentése a fent megadott, és R7 adott esetben helyettesített, vagy heteroatommal megszakított alkil-osaportot, vagy adott esetben.helyettesített cikloaliifiás-, aromás, aralifás vagy heterociklikus csoportot jelent •— reagáltatunk. Az (I) általánOíS képletű vegyületek Rt acíl-esoportja pl. valamely alábbi csoport lehet: N =C—, HOC—, C2 H 5 OCO—, n—C 5 H U —O— —CO—, p—Cl—C6H 4 —CH 2 —O— CO—, (CH3) 2 CH-^CH2 —O— CO—, CH3-C:0—, F—GH 2 — —CO—, F2CH— CO—, F3C-CO—, C1 2 CH— —CO—, 013C—CO—, (CHs)oOH—CO—, (CHs^C-CO—, Ní=C-CH2— CO—, CH3—CH 2 — CO—, (C2H 5 ) 2 CH-CO—, (iCH 3 ) 2 CH— _CH2 —CH 2 — CO—, CH3—(iCH 2 )3-^OH(C2H 5 )— -^CO—, CH3 -i(iCH 2 ) 8 — CO—, (QAbCH—O— -CH2 -^CO—, eiklohexil—0-^CH 2 -CO—, (C2 H 5 ) 2 CH—0~^CH(CH 3 ,)--CO-, (CH 3 -^(CH 2 ) 16 — —CO—,C2H 5 —O—CH 2 —CO—,HzN—CO— —CH2 —CO—, H2N-^CO-JCH 2 —.CH 2 —CO—, (CH3 0) 2 CH 2 — CO—, (C2H 5 0) 3 G-CO—, (C 2 H 5 0-—CH2 ) 2 CH—O—CH 2 — CO—, C2H 6 QOC—CH 2 — —CO—, CH2=CH— CO—, CH2=C<eH 3 )— CO—, CH3—CH=CH— CO—, CH2=CH—CH 2 —-CO—, 5 CHS—CH=CH—OH=CH— CO—, CH2=CH— -,(CH2 ) 8 — CO—, CHS-J(ICH 2 ) 7 -CH=CH(CH 2 ) 7 CO, CH3 —CH—O(Br)— CO—, (CH3) 2 N— CO—. (XI) — (CCIIa) képletű csoport. 10 Az (I) általános képletű vegyületeik tartalmazzák a (CCIII) általános képletű részszerkezetet — ahol R2, R 3 és a csillaggal jelölt szénatom jelentése a fent megadott. Erre a részszerkezetre a (CCIV) — (CCXXXI) képletű pél-15 dákat adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható új penicillin-származékok oldalláncúkban adott esetben egy vagy több aszimmetrikus szénato-20 mot tartalmaznak. A vegyületek ennek megfelelően több sztereoizomer formában fordulhatnak elő. A találmány oltalmi köre mind a tiszta sztereoizomerek, mind a sztereoizomer-elegyek előállításiára kiterjed. 25 Az új penieillinr származékokat a találmány szerint a következőiképpen állíthatjuk elő: A (II) általános képletű penicillin-származékok és (V) általános képletű acilizotiocianátok ill. (VI) általános képletű N-acil-ditiokarbamin-30 savszármazékok reakcióját oldószerek, pl. víz, aceton, aoetonitril, tetraihidrofurán, dioxán vagy dimetillformamid, vagy oldószer-elegyek, pl. vizes aceton, vizes tetraihidrofurán, vagy vizes alkoholok jelenlétéiben hajtjuk végre. Ha a 35 (II) általános képletű penicillin-származékokat (Vi) általános képletű N-acil-ditiokarbaminsav-származékokkal acilezzük, úgy a víz kivételével valamennyi fent felsorolt oldószert, ül. oldószer-elegyet felhasználhatjuk. Ebben az eset-40 ben előnyösen járunk el oly módon, ha először a kiindulási penicillin-származékot valamely bázis, pl. trialkilamin, így trietilamin vagy N-etil-piperidin, vagy alkáli- ill. alkáliföldfémhidroxid, -oxid-, -karbonát vagy nhidrogénkar-45 bonát segítségével a megfelelő^ oldószerben ill. oldószerelegyben oldjuk, majd az így kapott elegyhez kb. —15 C° és 50 C° közötti, célszerűen 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten adjuk az acillzotiocianátot vagy N-50 -acil-ditiakarlbaminsav-származékot. Az acilizotiacianátot vagy N-acil-^ditiiokarbaminsav-származékot közömbös oldószerrel képezett oldata formájában is beadagolhatjuk. Ha víz, vagy vizes oldószerek jelenlétében dolgozunk, a ho-55 zam növelése érdekében az elegy pH-ját megfelelő mennyiségű bázis hozzáadásával célszerűen 6,5—8,0 érték között tartjuk. A reakciót azonban más körülmények között, pl. 5,5—9,0 pH-tartományban is végrehajthatjuk. Minthogy 60 a kiindulási penicillin-származékok bázikus vegyületek, a kiindulási anyagokat savak segítségével is oldatba vihetjük és ezután hajtjuk végre az acilezést. Ekkor azonban — különösen az N-acil-^ditiokarbaminsav-szarmazekokkäl vég-65 zett reakcióban — a hozam általában gyengébb. 2
