158208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bufadienolid-glikozidok származékainak előállítására
158208 tilhalagenádidal, ecatsavanhidriddefl. vagy ecetsav és egy szénsavmonoészter vegyes anhidridjével szobahőmérsékleten iners oldószerben savlekötöszer jelenlétében végezhetjük. Savlekiötőszerkénit szervetlen vagy tercier szerves bázisok használhatok, az utóbbiak, pl. piridin, 'ebben az, esetben kellő feleslegben alkalmazva egyszersmind oldószerként is szerepelnek. A találmány szierint előállított új szívglikozidoknak értékes farmakológiai tulaj donságaik vannak, nevezetesen pozitív inottróp hatásuk van az izolált tengerimalac szívpitvarra, valamint a szív-itüdő^készítményre, amely meghaladja a g-sztroíantinét, a toxicitása ellenben csak kb. fele a g-sztrofantinénak. Ezekkel a tulaj donságoikkaCL rendelkeznek mindazok a vegyületek, amelyek I képletében Rt hidrogénatomot jelent, mind pedig a megfelélő acetilozott vegyületek. Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását anélkül, hogy a találmány terjedelmét ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleteket Celsius-: fokokban adjuk meg. 1. példa: 3/^(2',3'-0-IzaproipilMén)^a-L-ramnozido-l 4/3--hidroxi-19-oxo-bufa-4,20,22-trienolid 1,5 g 3:^-ia:-L-raimnozido-14y?-hid:roxi-l 9-oxo-bufa-4,20,22-trienolido:t 180 ml vízmentes acetonnal és 8 g vízmentes rézszulfáttal szobahőmérsékleten 4 óra hosszat rázatunk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiiailag követjük. A reakció befejeztével a rézszulfátot alumíniumoxiddal (A12 Ö 3 Woel szerint, aktív, I fokozat) lefedett szűrőn át lieszívatjuk. A tiszta szűredéket szárazra pároljuk, és 60 ml metanollböl átkristályosítjuk. A termék színtelen rudacskákban kristályosodik. Hozam 1,4 g (az elméletinek 87,0%^a.) Olvadáspontja 164—<1)67° (bomlik). 10 15 20 25 30 35 40 45 2. példa: 3^(2',3'-0-Izopropilidén-4'-acetil)Ha-L-ramnozido~14'/?-hidroxi-19-oxoJbufa-4,20,22- 50 -trieholid 1,6 g 3/ 5-(2',3'-04z i opropilid i én)-ia-L-ramnoziido-14^-hidroxi-19-oxo-bufa-4,20,22-t[rienolidot 12,0 ml piridin és 8,0 ml ecetsavanhidrid elegyében 55 oldunk, és 20°-on 24 óra hosszat állni hagyjuk. A reakció végét vékanyrétegkromatográfiailag állapítjuk meg. A reakció befejeztével az oldatot vákuumban 50°-on szárazra pároljuk. A szirupszerű maradékot 50 ml kloroformban old- 60 juk, és sorjában vízzel, 2 n sósavval, vízzel, 2 n szódaoldattál és vízzel mossuk. Nátrdumszulfát fölött való megszárítás után vákuumban ismét szárazra pároljuk. A színtelen amorf maradékot 40 ml meleg metanolból átkristályosLt- 55 juk. A termék színtelen tűk alakjában kristályosodik. Hozam 1,3 g (az elméletinek 76%-a). Olvadáspontja 228—231° (bomlik). •3. példa: 3/ ő-2',3'-0-Metil-'prapilidén)-a-L-ramnozido-14$-hidroxi-4 9-oxo-bufa-4,20,22-,trienolM 200 mg 3^a-L-ramnozido-14'/?-hidroxi-19--oxo-bufa-4,20,22-trienolidot; 1,5 g rézszulfátot és 80 ml metiletiikatont a 3. példával analóg módon reagáltatunk, és feldolgozzuk. Éter és n-hexán 6 : 1 arányú elegyéből való átkiristályosítással 130 mg fehér kristályos terméket kapunk (az elméletinek 59%-a) 143—146° olvadásponttal. 4. példa: 3/?~(2',3'-0-TriiklóretiMdén)-a-L-r,amnozido-14/9-Jhidroxi-l 9-oxo-buf a-4,20,22-tirienoMd 100 mg 3^-a-L-ramnozido-14/?-hidroxi-19--oxo-:buifa-4,20,22-trienohidot és 100 ml klorált 43 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatunk. A fölös klorált 25 C°-o,n vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, mossuk, és szárazra bepároljuk. 5:1 arányú éter = n-hexán elegyből átkristályosítva 53 img sárgás kristálylemezkéket kapunk (az elméletinek 43%-a) 80—86° olvadásponttal. Gyógyszerként való alkalmazásra a találmány szerint előállított anyagok a szokásos készítményekké dolgozhatók fel. Egy adag hatóanyagitantalma 0,125 mg-tól 2,00 mg-ig terjedhet. Az alábbiakban közöljük néhány gyógyszerkészítmény összetételét és előállítását. A) Tabletták 1 tabletta tartalma: 3/ 3^(2',3'-0-izoprapÜüdén)-a-L-iramnoziido-14/?-hidroxi-l 9--oxo-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg tejcukor 85,75 mg burgonyakeményítő 30,00 mg zselatin 3,00 mg magnéziumsztearát 1,00 mg 120,00 mg Előállítás: A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljük. A keveréket a többi tejcukorral és a burgonyakeményítővel keverve a zselatin 10%-os vizes oldatával 1,5 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk, majd 40°-on megszárítjuk. A száraz granulátumot ismét átdörzsöljük 1 mm lyukbőségű szitán, és a magnéziumsztearáttal elkeverjük. A keverék-2
