158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

7 158137 leg teljes mennyisége el nem távozott; így a termék a második oldószerben oldva marad vissza. A második oldószer rendszerint az N-karboxi-aszpartinsavanhidridre nézve rosszabb oldószer, 5 és általában kevésbé poláris, mint a reakció oldószere. A terméket kicsapjuk a második oldószerből olyan elegyedő folyadék hozzáadásával, amelyben a termék oldhatatlan. Egy előnyös foganatosítási mód szerint annyi elegyedő kicsapó 10 folyadékot adunk a rendszerhez, amennyi elegendő ahhoz, hogy a keveréket kissé zavarossá tegye. Ezután az elegyet mindaddig keverjük, amíg a termékből kevés kristály nem képződik, majd további kicsapószert adagolunk. Az eredeti 15 kristályok növekedést elősegítő gócokként hatnak, és a keletkező termék különösen nagy tisztaságú. Az is előnyös, ha a végterméket viszonylag híg oldatból' csapjuk ki, minthogy nagyobb mértékben tisztított terméket kaphatunk híg ol-20 datból. Szervetlen savak, különösen ásványi savak, így kénsav és sósav is felhasználhatók. A kiválasztott katalizátort katalitikus mennyiségekben, pl. kb. 40—100 mg per g anhidrid vagy tioanhidrid mennyiségben használjuk. Optimális hozamok gazdaságos nyerése szempontjából előn3'ös mennyiség a 40—60 mg katalizátor per gramm aminosav-származék. A reakció befejeződésekor a terméket kívánt esetben kromatográfiai úton lehet elkülöníteni. Előnyös azonban, ha a reakcióelegyet felhígítjuk kicsapó folyadék, így kb. 8-nál nem több szénatomot tartalmazó szénhidrogén vagy szénhidrogén-elegy hozzáadásával. Petroléter is felhasználható, továbbá szerves szénhidrogént, így benzolt is lehet használni. A reakció előnyösen alkalmazható tirozint és egyéb hidroxilezett aromás aminosavakat, pl. 3,5-dibrómtirozint és 3,5-dijódtirozint tartalmazó polipeptidek előállítására. Az előállított termékeket fel lehet használni a példákban szemléltetett eljárások szerint heteropeptidek széleskörű változatainak az előállítására. Kívánt esetben felhasználhatók nagy molekulasúlyú homopolimerek, így politirozin előállítására is szerves oldószerben, bázis jelenlétében végzett polimerizáció útján. Az ilyen polimer vegyületek széles körben felhasználhatók modell-vegyületekként a proteinszerű szerkezetek fizikai tulajdonságainak tanulmányozására. Bár a tetrahidropiranil-gyökök legnagyobb részét eltávolítjuk a dekarboxilezési vagy detiokarboxilezési lépés során, amely — miként láthattuk — savas körülmények között megy végbe, nem lényeges, hogy a reakció az első kapcsolási reakció alatt befejeződjön; hasonlóan könynyen befejezhető a következő kapcsolási reakciók alatt. Gyakorlatilag előnyös egyes esetekben így eljárni; például olyan dekapeptid előállításakor, amelyben tirozin a lánc második tagja, jelentős reakcióidőt lehet megtakarítani, ha a dekarboxilezést vagy a detiokarboxilezést a lehető leghamarabb folytatjuk le. E periódus alatt a tetrahidropiranilgyökök legnagyobb része eltávozik, azonban az a mennyiség, amely ebben a lépésben nem távozik el, lehasad a későbbi kapcsolási reakciók során. A találmány oltalmi körébe eső egy további új vegyület az N-karboxi-aszpartinsavanhidrid, amelyet úgy állítunk elő, hogy aszpartinsavat és legalább ekviníolekuláris mennyiségű foszgént reagáltatunk kb. 15—30 C° hőmérsékleten, majd olyan eljárással különítjük el, amelyben a terméket az eredeti oldószer teljes eltávolítása előtt egy magasabb forráspontú olyan oldószerbe visszük át, amely elegyedik a reakció szempontjából inert oldószerrel. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy a második oldószert nagy mennyiségben adjuk a reakcióközeghez a reakció időtartama alatt, majd a reakcióelegyet együtt desztilláljuk mindaddig, amíg az eredeti oldószernek lényegi-Számos oldószerpár felhasználható reakció-oldószerként és átvivő oldószerként. A reakció-oldószer közömbös a reakcióra nézve, és rendes körülmények között alacsonyabb forráspontú, mint az átvivő oldószer, és előnyösen a reagenseket és a termékeket jobban oldja, mint az átvivő oldószer. Megfelelő reakció-oldószerekként megemlítjük a 8-ig terjedő szénatomszámú étereket, bár a kis molekulasúlyú éterek, így az etiléter és a propiléter előnyben részesíthetők alacsony forráspontjuk miatt. Különösen célszerű ciklusos étereket, így dioxánt és tetrahidrofuránt használni. A nem ciklusos éterek, különösen a kis molekulasúlyú éterek gyakran tartalmaznak nyomnyi mennyiségben alkoholokat és peroxidokat. Minthogy ezek a vegyszerek nemkívánatos mellékreakciókat okozhatnak, az oldószerek felhasználása előtt el kell őket távolítani, hogy az oldószert a reakció szempontjából inertté tegyyük. Átvivő oldószerként előnyösen használhatjuk a 6-nál nem több szénatomot tartalmazó alifás észtereket, minthogy ezek egyidejűleg mutatják azt a tulajdonságot, hogy általában magasabb forráspontúak az étereknél, és általában a reagenseket és a termékeket rosszabbul oldják, mint az éterek, továbbá elegyednek az éterekkel. Megfelelő reakció-oldószer és átvivő-oldószer pár például a tetrahidrofurán és az etilacetát, a dioxán és az N-butilacetát, az etiléter és az etilacetát, valamint a propiléter és a propilacetát. A kicsapó folyadéknak elegyednie kell az átvivő oldószerrel, és az N-karboxi-aszpartinsavanhidridnek lényegileg oldhatatlannak kell benne lennie. Az előnyös kicsapószerek folyékony alkánok, cikloalkánok és azok elegyei, kb. 10-ig terjedő szénatomszámmal. Jól felhasználható kicsapó folyadékok a hexán, a ciklohexán, az oktán, az izooktán, a nonán és ezek keverékei, esetleg egyéb alkán- vagy cikloalkán-tartalommal. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4