158137. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására

MAGTÁR NÉPKÖZTARS AS AG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1966. VI. 30. ((ME—1044) Amerikai Egyesült Államoik-beli elsőbbségei: 1965, X. 24. (504 978), 1965. X. 24. (504 982), 1966. III. 30. (538 560), 1966. IV. 22. (544 358), 1966. IV. 22. (544 380), 1966. IV. 28. (545 857), 1966. IV. 28. (545 862) Közzététel napja: 1970. VII. 13. Megjelent: 1971. VIII. 01. 158137 Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/52 ,--'" Feltalálók: Schoenewaldt Erwin Frederick, Watchung, Conn John Byron, Westfield, Strachan Robert Gibb, North Plainfield, Veber Daniel Frank, Plainfield, Schwam Harvey, Flushing, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására A találmány tárgya új eljárás N-karboxi-anhidridek és azok származékainak előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás N-karboxi-aminosavanhidridek és N^tiokarboxi-aminosavanhidridek előállítására. 5 A peptidek, különösen a heteropeptidek szabályozott lépcsőzetes szintézise régi probléma. Az ilyen termékek a proteinek szintézisének építőköveiként hasznosak. Egyes ilyen termékek 10 gyógyászatilag hatékonyak, vagy a proteinek tanulmányozása és elemzése során is felhasználhatók, különösen olyan tanulmányok során, amelyek segítségével betekintést kívánnak nyerni az enzimek, hormonok és egyéb, a testben 15 fontos funkciókat végző proteinek hatásmechanizmusába. A heteropeptidek szabályozott, lépcsőzetes szintézisét úgy lehet lefolytatni, hogy egy aminosavat vagy peptidet,. pl. egy tetrapeptidet vi- 20 zes közegben, ellenőrzött koncentráció,, hőmérséklet, idő és pH-érték mellett reagáltatunk N-karboxi-aminosavanhidriddel, majd az így képződött közbenső peptid-karbamátot célszerűen alacsony pH-érték mellett vagy N-karboxi-pep- 25 tidet dekarboxilezünk a kívánt termékké. Az eljárást a közbenső termékek elkülönítése nélkül is le lehet folytatni, úgyhogy rendkívül nagy molekulasúlyú heteropeptidek készíthetők ugyanabban a reakcióközegben. 30 A találmány értelmében úgy állítunk elő N-karboxi-aminosavanhidrideket, hogy N-karboxi-aminosavanhidridet egy másoditk aminosav vagy peptid aminő-csoportjával. reagáltatunk olyan körülmények között, hogy a reakció alatt számottevő koncentrációban csak az amino-csoport van jelen reakcióképes alakban, amelynek részt kell vennie a reakcióban. A kapcsolási reakciót rendszerint lúgos körülmények között végezzük, rendszerint kb. 8,5 és kb. 11 közötti pH-érték mellett, bár sok kapcsolási reakcióban lényegesen nagyobb hidrogénion-koncentráció is hasz* nálható. Ezután a közbenső N-karboxi-peptidet dekarboxilezzük, rendszerint olyan módon, hogy a pH-értéket kb. 3—5-re csökkentjük. A fenti reakció során egy reagens a-amino-csoporttól eltérő funkcionális csoportjai is befolyásolhatják a reakció lefolyását, és nem-kívánatos melléktermékek keletkezése folytán jelentősen csökkenthetik a kívánt termék hozamát. Így például agy aimmosav és egy N-karboxi-aminosavanhidrid közötti reakció, különösen bonyolult lehet, ha az anhidridnek az a-szénatomon amino- és karboxil-csoporttól eltérő funkcionális szubsztituense van. Ezekben az alapeljárásokban különböző módosításokat lehet eszközölni annak érdekében, hogy bizonyos aminosavak különleges funkcionális csoportjait is figyelembe vegyük. Így pél-157137