158111. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

158111 A (VI) képletű vegyületeket dihidratálószerrel végrehajtóit gyűrűzárással (Illa) általános . képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely kép-.' létben R, jelentése a fent megadott). '5 A (IV) és (V) képletű vegyület reakcióját vizes közegben és általában savmegkötőszer jelenlétében végezzük el. E célra bármely szokásos savmegkötőszert (pl. nátriumhidroxidot, kálciumhidroxidot, káliumhidroxidot, kalcium- 10 karbonátot, trietilamint és hasonlókat) alkalmazhatunk. Általában előnyösen oly módon járunk el, hogy a reakciót a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén végezzük el. Kívánt esetben azonban más hőmérsékleten — pl. 50 C° 15 körül — is dolgozhatunk. A (VI) képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IV) képletű vegyületet aprotikus Lewis-sav (pl. bórtrifluorid, 20 titántetraklorid, alumíniumklorid és hasonlók, előnyösen alumíniumklorid) jelenlétében inert szerves oldószerben (pl. szénhidrogéne"kben, mint benzolban, toluolban és hasonlókban) etiléniminel reagáltatunk, majd savas hidrolizáló- 25 szerrel kezeljük. E célra bármely szokásos savat hidrolizálószert (pl kénsavat, sósavat) alkalmazhatunk. A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy 3

Q magasabb hőmérsékleten és nyomásokon dolgozhatunk. A (VI) képletű vegyületeket dehidratálással ciklizáljuk a (Illa) képletű vegyületekké. E célra 35 b'ármely. szokásos dehidratálási módszert felhasználhatunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (VI) képletű vegyületet inert szerves oldószer jelenlétében dehidrátálószerrel kezeljük. Bármely szokásos dehidratálószert (pl. tionilklori- 40 dot, ecetsavanhidridet, foszforpentoxidot és hasonlókat) alkalmazhatunk. A dehidratálást szobahőmérsékleten végezhetjük el, mikor is a (VI) képletű vegyület dehidratációja dehidratálószer jelenlétében lassan játszódik le. Mint- 45 hogy az átalakulás melegítéssel gyorsítható, előnyösen magasabb hőmérsékleteken, különösen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén végezhetjük el a reakciót. H—N—R2 50 Az A helyén . —N=C— képletű csoportot tartalmazó (III) képletű vegyületeket oly mó- g5 don állíthatjuk elő, hogy a (VII) képletű vegyületet sav-katalizátor jelenlétében ammóniával vagy metilaminnal reagáltatjuk, mikor is egy (Illb) általános képletű vegyületet kapunk (ahol R2 jelentése a fent megadott). .,.60 A reakciónál bármely szokásos sav-katalizátort felhasználhatunk. Katalizátorként többek között pl. p-toloulszulfonsav és titántetraklorid alkalmazható. A 65 (VII) képletű vegyület (Illb) képletű vegyületté történő átalakítását inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. E célra bármely szokásos inert szerves oldószer felhasználható (pl. dietiléter, tetrahidrofurán, benzol, hexán, pentán, etilpropiléter és elégyeik). A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő-jelentőségű tényező és ezért szobahőmérsékleten, alacsonyabb hőfokon és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb hőmérsékleten és/vagy nagyobb nyomásokon is dolgozhatunk. A reakciót általában előnyösen 0—25 C°-on végezhetjük el. Bár az említett hőmérséklet előnyösnek bizonyult, a reakciót az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén is végrehajthatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő, hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa: 68,5 g (0,37 mól) 5-klór-N-metil-antranilsav, 51 g (0,51 mól) kálciumkarbonát, 76 g (0,37 mól) brómetilamin-hidrobromid és 2,5 liter víz elegyét keverjük és 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forrásban levő elegyhez lassan 23,4 g (0,26 mól) vízmentes oxálsav 250 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A kiváló kálcium-oxalátot szűrjük és a szürlet pH-ját tömény ammóniával 7-re állítjuk be. A szütietet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot gőzfürdőn 400 ml 6 n etanolos sósavval melegítjük, míg a csapadék kristályossá válik. Szűrés után 122 g N-(aminoetil)-5-klór-N-metilantranilsav-hidrokloridot kapunk. A fenti csapadékból 100 g-t 1 liter ecetsavanhidridben keverés közben 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, majd a reakcióelegy et szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az ecetsavanhidrid feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 1 liter vízzel, jéggel és az oldat semlegesítéséhez szükséges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonáttal kezeljük. A csapadékot a szűrőn szárazra szívatjuk és forró etanollal eldörzsöljük. Az etanolos oldat lehűtése után 30,8 g 4-acetü-7-klór-l,2,3,4--tetrahidro-l-metil-5H-l,4-benzodiazepm-5-ont kapunk. 25,25 g (0,1 mól) 4-acetil-7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-meiil-5H-l,4-benzodiazepin-5-on, 33,3 ml (0,1 mól) 3 n nátriumhidroxid és 350 ml etanol elegyét 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml vízzel kezeljük, összegyűjtjük és etanollal mossuk. A kapott termék 20,2 g 7-klór-l,2,3,4-tetrahidro-l-metil-5H-l,4-benzodiazepin-5-on. 4,7 g (22,6 millimól) 7-kór-l,2,3,4-tetrahidro~l-metil-5H-l,4-benzodiazepin-5-on és 100 ml foszíoroxilklorid elegyét olajfürdőn 100 C°-on 15 percen át hevítjük. Az oldatot vákuumban 2