158110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzocikloheptén-származékok előállítására

158110 kezeléssel A helyén merkapto-, illetve B helyén tioxo-csoportot tartalmazó (II) vagy (III) képletű vegyületekké ciklizálhatjuk. A (II) vagy (III) képletű kiindulási anyagokat önmagában ismert módon reagáltathatjuk a (IV) képletű aminokkal, az amint célszerűen feleslegben alkalmazzuk.. Az A helyén amino-csoportot, illetve B helyén imino-csoportot tartalmazó (II) vagy (III) képletű vegyületeket oldószer jelenléte nélkül is átaminálhatjuk. A reakciót enyhe (pl. kb. 40—60 C°-ra) való melegítéssel gyorsíthatjuk. Illékony aminők esetében előnyösen zárt rendszerben.dolgozunk. Az A helyén merkapto-, illetve B helyén tioxocsoportot tartalmazó (II) vagy (III) képletű kiindulási anyagokat a fentiekben leírt módon aminálhatjuk. Valamely oldószer, különösen alkanolok (pl. metanol) jelenléte előnyös lehet. Az aminálást előnyösen magasabb hőmérsékleten, különösen a reakcióelegy forrási hőfokán hajthatjuk végre. Az A helyén alkilmerkapto-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületeket hasonlóképpen reagáltathatjuk a (IV) képletű aminokkal. A megfelelő (II) képletű kiindulási anyagokat pl. a merkapto-csoport alkilezésével állíthatjuk elő pl, valamely alkilezőszerrel (mint metiljodiddal) történő kezelés útján. Az általában transz-formában jelenlevő (I) képletű vegyületeket — melyek különösen értékes képviselői a 2-(dimetilamino)-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on és a 2-(4-metil-l-piperazinil)-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on — önmagában ismert módon, pl. kis széhatomszámú alkanolokkal vagy glikolokkal, különösen metanollal vagy etilénglik óllal történő kezeléssel ketalizálhatjuk. Az (I) képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal sókat képeznek. A sóképzéshez pl. hidrogén-halogenideket, pl. sósavat, más ásványi savakat, pl. kénsavat, foszforsavat, salétromsavat és szerves savakat, pl. borkősavat, citromsavat, oxálsavat, kámforszulfonsavat, szaliciL:avat, aszkorbinsavat, maleinsavat, mandulasavat stb. alkalmazhatunk. A hidrokloridok különösen előnyös sók. A svaddíciós sókat előnyösen inert oldószerben képezhetjük oly módon, hogy a szabad bázist .a megfelelő savval kezeljük. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) képletű vegyületek, ketáljaik és savaddíciós sóik az idegrendszerre gyakorolt sokoldalú hatásukkal tűnnek ki. Különösen említésreméltó a 2-(dimetilamino)-3a,l 2b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)-ciklohept(l,2-d)oxazol-.8-on kitűnő antidepresszív hatása. Az antikolinergikus mellékhatás feltűnően csekély. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek a megfelelő ismert 2-amino-, ill. 2-irnino-vegyületeknél (674 991 sz. belga szabadalmi leírás) meglepően csekélyebb toxicitássál, szélesebb terápiás spektrummal és gyengébb közvetleíí-stimuláló hatással rendelkeznek. Az (I) képletű vegyületek ezért gyógyszerkincsünket értékes módon gazdagítják. 5 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületeket, illetve sóikat vagy ketáljaikat a gyógyászatban á hatóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen inert gyógyászati hordozó-10 anyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi &.Abicumot, tejcukrot, keményítőt, megnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokát, vazelint stb. alkal-15 mázhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők^és/vagy adott esetben se-2G gédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. 25 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 30 1. példa 6,2 g rac. transz ' 2-amino-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)óxazol-8-on és rac. transz-2-imino-2,3,3a,12b-tetrahidro-8H-di-25 benzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on tautonier keveréket 120 ml 20 súly/tf %-os etanolos dimetilamin oldattal elegyítünk és zárt rendszerben 4 órán át nitrogénjaim oszf érában 5 att. nyomáson és 90 C°-on hevítünk. A reakcióelegyet 40 vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n sósavban felvesszük. Az oldatot éterrel mossuk, aktív szénen átszűrjük és tömény ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. A kiváló, rac. transz-2-(dimetilamino)-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7-45 ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on 158—159 C°-on olvad. A bázis 30%-os metanolos sósavval történő kezelésével előállított hidroklorid 238—240 C°on olvad/Kitermelés: 18'%. 50 A fenti eljárással analóg módon rac. transz-2~amino-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2~d)oxazol-8-on és rac. transz-2-imino-2.3,3a.l2b-tetrahidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-on tautomer keverékből és 55 N-mctil-pipsrazínból rac. transz-2-(4-metil-l-piperazimi)-3a,12b-dihidro-8H-dibenzo(3,4,6,7)ciklohept(l,2-d)oxazol-8-ont állítunk elő. A termék hidrokloridja 214 C°-on olvad (bomlás). Kiter-60 melás: 10% 2. példa 5 g rac. transz-2,3,3a,12b-tetrahidro-2-tioxo-8H-dihenzo(3,4,6.7)eiklohept(l,2-d)oxazol-8~on 65 és rac. transz-3a,12b-dihidro-2-merkapto-8H-di' 2