158109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására

3 158109 atomszámú alkálialkoholátok (pl. nátriummetílát, kálium-tercierbutilát és hasonlók); alkálihidridek (pl. nátriumhidrid); vizes alkálihidroxidok (pl. vizes nátriumhidroxid és vizes káliumhidroxid és hasonlók) alkalmazhatók előnyösen, ha X jelentése arilszulfonil- vagy alkilszulfonil-csoport. A (II) képletű vegyületek a megfelelő (I) képletű vegyületekké történő átalakításánál bármely szokásos inert szerves oldószert alkalmazhatunk, E célra pl. dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, tetrahidrofuránt és hasonló oldószereket használhatunk. A reakciónál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező. Megállapítottuk azonban, hogy kb. 0 C° és kb, 80 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen kb. 25— 80 C°-on különösen előnyösen dolgozhatunk, mivel ekkor a kívánt végtermék magas kitermeléssel keletkezik. Amennyiben B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületből valamely bázissal B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet állítunk elő, azt találtuk, hogy közbenső termékként egy (III) általános képletű vegyület képződik (mely képletben Ä, R, R|, R2 és Rj jelentése a fent megadott). E vegyületet izolálás után vagy nélkül, az előállításnál kapott reakcióelegyben, valamely bázissal történő kezeléssel a megfelelő (I) képletű vegyületté alakíthatjuk. A fentiekből következik, hogy a B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületek valamely bázissal a fentiek szerint inert szerves oldószerben végrehajtott reakcióját a (III) képletű vegyület képződése után megszakíthatjuk. A (III) képletű vegyületet ezután valamely bázissal, előnyösen poláros oldószer (pl. víz, kis szénatomszámú alkanolok, mint etanol vagy hasonlók) jelenlétében tovább reagáltathatjuk, mimellett e bázis az első lépésben alkalmazott bázissal azonos vagy attól különböző lehet. A fenti módon B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet kapunk. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy a B helyén karbonil-csoportot tartalmazó (II) képletű vegyületet a reakció megszakítása vagy a (III) képletű közbenső termék izolálása nélkül az (I) képletű vegyület képződéséig reagáltatjuk a bázissal. E változatokat a példákban ismertetjük. A (III) képletű vegyületet egyszerűen izolálhatjuk, ha vízmentes reakcióközeget alkalmazunk. A (II) képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben A, B, R, Rj, R2 és R3 jelentése a fent megadott) valamely arilszultfonil-ihalogeniddel, kis szénatomszámú alkilszulfoniHialogeniddel vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport bevitelére alkalmas szerrel reagáltatunk. E célra arilszulfonil-halogenidként pl. tozilhalogenideket (pl. p-toluolszulfonilkloridot) és benzolszulfonilkloridot alkalmazhatunk. Kis szénatomszámú alkilszuIfoniUialogenidként pl. mezilhalogenideket (pl. metánszulfonilkloridot) használhatunk. Kis sz. a. albanoil-csoport beviteléré alkalmas szerként pl. ecetsavanhidridet, acetilkloridot vagy más hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A (II) képletű vegyületek előállításánál előnyösen arilszulfonil-lhalogenidefcet és kis szénatomszámú alkilszulfonil-halogenideket alkalmazhatunk. A tozilklorid és mezilklorid különösen előnyösnek bizonyult. A (II) képletű vegyületek előállítását célszerűen inert szerves oldószerek (pl. alkanolok, mint etanol, metanol; éterek, pl. dietiléter vagy tetrtahidrofurán; dimetilformamid, piridin, tercier aminők, pl. tercier butilamín vagy trietilamín, és hasonlók) jelenlétében végezzük el. Halogenidek felhasználása esetén a képződő hidrogénhalogenid megkötésére a reakcióelegy célszerűen valamely savmegkötőszert tartalmaz. E célra előnyösen tercier aminokat, piridint vagy hasonló savmegkötőszereket alkalmazhatunk. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a savmegkötőszert nagy feleslegben alkalmazzuk, mikoris az két célt szolgál és egyidejűleg az oldószer és savmegkötőszer szerepét is betölti. E célra előnyösen piridint alkalmazhatunk. A (II) képletű vegyületek előállításánál a hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező; célszerűen azonban szobahőmérséklet körüli vagy ennél magasabb hőfokon dolgozhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 1. példa 3.0 g (0,007 mól) 7-klór-2,3,4,5-tetrahidro-lmetil-5-fenil-4-p-toluolszulfonil)^lH-l,4-benzodiazepin 35 ml száraz N,N-dimetilformamiddal képezett oldatát 0.3 g (0.008 mól) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 48 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük és 2X75 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklórmetános extraktokat egyesítjük, 3X200 ml vízzel és 1X100 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A képződő sárga olajat 30 ml absz. etanolban oldjuk és 1.2 ml 5.56 n etanolos sósavval kezeljük. Az etanolt lehajtjuk és a viszszamaradó olajat izopropanol-éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 0,5 g 7-klór-2,3-dihidro-I-metil-5-fenil-lH-1.4-benzodiazepm-hidroklorid 240—250 C°-on olvadó sárga prizmákat képez. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 14,0 g (0,051 mól) 7-klór-l-metil-.5-fenil-2,3.4.5-tetrahidro-lH-l,4-benzodiazepin 50 ml piridinnel képezett oldatát visszafolyatási hőmérsékleten 11.7 g (0.0615 mól) p-toluolszulfonilklorid és 50 ml piridin oldatával kezeljük (a beadagolási idő 20 perc), majd 1.5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forró reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük, mikoris 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2