158092. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-alkil-2-pirrolidilmetil)-3-alkoxi- vagy hidroxi)-indol-2-karboxamidok előállítására
158092 7 8 A) N-metil-antranilsav előállítása Egy keverővel, hőmérővel és csepegtetőtöicsónrel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikba beviszünk 137 g (1 mól) antranilsavait és 400 ml vizet, majd 101 ml szódaoldatot adunk hozzá a fenolftalein-indikátor színváltásáig. A kapott oldatot 32 C° hőmérsékletre melegítjük, majd cseppenkint hozzáadunk 126 g (1 mól) .metilszulfátot. Exoterm reakció következik be és ezért á reakcióé-legyet hűteni kell, hogy aninak hőmérséklete ne emelkedjék 45 C° fölé. A reakció kezdetétől fogva N-metil-antranilsav válik ki a reabcióelegyből. A hozzáadás befejezésé után a keverést még egy óra hoszszat folytlatjuk, majd lehűtjük iaz oldatot, a levált terméket elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk ós vízzel • szulfát-ionoktól mentesre mossuk. Az így kapott savat 115 ml ecetsavból átkrisitályosítjuk, lehűtés után a kristályos termeiket elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, 10 ml ecetsavval, majd vízzel mossuk és ismét megszárítjuk. Ily módon 91 g N-Hmetil-antranils&vat. kapunk (az elméleti hozam 80%Ha), op. 176—177 C°. B) N-metil-N-(24oarbox'ifeml)-gliiCÍn előállítása. 395 ml metilalikoholt beviszünk egy visszafolyató hűtővel felszerelt egyliteres gömbölyűfenekű lombikba, majd cseppenkint, hűtés közben hozzáadunk 170 g 20% S03 tartalmú füstölgő kénsavat, végül pedig 110 g N-metil-N-(2--karboxifenil)-giicint adunk az elegyhez. Az elegyet 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A metilalkoholt egy részét (150 ml-t) ezután ledesztillál julk, a maradékot pedig 200 g nátoumkaírbanát 2 liter vízzel készített oldatálba öntjük. Az észter olaj alakjában (kiválik, ezt dekantáláasal elkülönítjük. Meggyőződünk arról, hogy az oldat gyengén alkalikus kémhatást mutat, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízmentes kálAumíkarbonáton szárítjuk, majd 'az étert vákuumban ledesztilláljuk. Ily módon 86 g N-metil-N-(2-Jkarbometoxifenil)-glicin-metilésztert (aiz elméleti hozam 69 %-a) kapunk, amely 172—173 C°-on olvad. D) Metil-(N-metil4ndoxilát) előállítása. 8,35 g (0,363 mól) fém-nátriumot egy visszafolyató hűtővel felszerélt 500 ml-es gömbölyűfesnekű lombikban 230 'ml metanolban oldunk, majd az oldathoz 86 g (0,363 mól) N-metil-N-(2-ka!rbametoxifeml)^g'li'CÍn-niet:ilészfcert adunk és az elegyet vízfürdőn hevítjük. A nátriusmindoxilát 'származék a reakció kezdetétől fogva folyamatosan kiválik. A vissz afolyató hűtő alatti hevítést 6,5 óra hosszat folytatjuk, azután lehűtjük a reákcióelegyet és 2300 ml vízzel hígítjuk. A visszamaradó oldhatatlan részt, kiszűrjük és utánamOiSsuk. Ezután éterrel extrahálunk, amikoris tiszta oldatot kapunk, amelyből ecetsav hozzáadásával kicsapjuk a kívánt indoxilátot. A kapott csapadékot elkülönítjük, hevítés nélkül szárítjuk, majd vízzel semlegesre mossuk ós 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 77%-os termelési hányaddal kapjuk a 140 C°-on olvadó indoxilátot. E) 1 -metu-3-nietoxi--mdol-2-torbanß'av-metilészter előállítása. 57 g (0,278 mól) m'etíl-(N-metil-indoxilát), 400 ml aceton és 39 g (0,278 mól + 1% felesleg) dimetilszulfát elegyét egy légzáró keverővel, visszafolyató hűtővél és hőmérővel felszerelt 500 ml-es gömíbölyűfenekü lombikban 40 C° hőmérsékletre melegítjük. Ezután egy adagban, lassan hozzáadunk 58 g (0,278 mól) káliumkarbonátot, majd az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reákcióelegyet 150 ml aceton ledesztillálása után 1,6 liter vízzel hígítjuk; kis idő múlva kikristályosodik a metüészter. Ezt elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, majd vízzel mossuk és levegőn ismét megszárítjuk. Ily módon 57 g l-nietn-3Hmetoxi-indol-2-karbonsav-metilésztert (az elméleti hozam 94%-a) kapunk, amely 42—43 C°-on olvad. F) l-metil-3-metoxiindol-2-!kaiilbonsav előállítása. 57 g (0,26 mól) ljmetil-3^metoxiindol-2-karbonsav-tmetilésztert, 73 ml etanolt és 27 ml 30 %-os nátriumhidr oxid-oldatot beviszünik egy 500 ml-es gömbölyűfenekű lombikba, amely visszafolyató hűtővel is fel van szerelve. Az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 91 g (0,60 mól) N^matil-antranilsavat, 260 ml vizet és 61 ml szódaoldatot beviszünk egy visz- 30 szafolyató hűtővel felszerelt kétliteres gömbölyűfenekű lombikba (a szódaoldatot a fenolftalein-indikátor színváltásáig adjuk a reafccióelegyhez). Egy másik lombikban 85 g (0,60 mól + 5% 35 felesleg) monoklórecetsavat feloldunk 48 g nátriumkarbonát 180 ml vízzel készített oldatában, majd a két oldatot elegyítjük egymással. Az elegyet 6,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot azután lehűtjük, 2 g ak- 40 tívszén hozzáadásával leszűrjük és a szűredéket 50 ml tömény sósavval megsavanyítjuk. A sav azonnal kiválik, ezt elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, majd vízzel klorid-ionoktól mentesre mossuk és 40 CJ hőmérsékleten ismét 45 megszárítjuk. A kapott savat 250 ml ecetsavból átkristályosítjuk, lehűtés után .a kristályos terméket elkülönítjük, hevítés nélkül megszárítjuk, ecetsavval, majd vízzel mossuk és 40 C°-on újból 50 megszárítjuk. Ily módon 71 g N-metU-N-(24sarboxifenil)-glicint (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, amely 190—191 C°-on olvad. 55 C) N-metil-N-(2-ka'rboraetoxifenil)-glioin-m-ertilészter előállítása. 4
